Парсаклисиб при недавно диагностированном тройном негативном раке молочной железы стадии I-IIIC или HER2+ (LCCC1820)
Исследование окна возможностей парсаклисиба у субъектов с недавно диагностированным трижды отрицательным или HER2-положительным раком молочной железы стадии I-IIIC
Цель этого исследования — найти самую низкую дозу лекарства от рака парсаклисиба, которая влияет на тип рака молочной железы у участника. Исследователи изучают, как парсаклисиб влияет на иммунную систему. Они хотят узнать, помогает ли это иммунной системе находить раковые клетки, чтобы бороться с ними, и каким образом.
Парсаклисиб — это пероральный препарат, который ограничивает действие белка, называемого фосфатидилинозитол-3-киназой дельта (PI3K). Ограничивая P13K, парсаклисиб может блокировать определенные клетки, которые мешают работе иммунных клеток. В результате это может помочь иммунной системе организма бороться с опухолями. Парсаклисиб изучается в нескольких клинических испытаниях для лечения различных видов рака. Парсаклисиб еще не был одобрен FDA для лечения рака.
Исследования показали, что хороший способ узнать, как рак действует при воздействии противораковых препаратов, — это предоперационное исследование окна. В этом типе исследования ткани и кровь собираются перед лечением. Затем испытуемые получают исследуемый препарат за несколько недель до операции. Кровь берут во время курса лечения, а оставшуюся ткань собирают во время операции. Сравнение ткани и крови до и после лечения показывает влияние исследуемого препарата на опухоль.
Исследования показывают, что рак различается, когда вы смотрите на ДНК и РНК (генетические коды), которые находятся внутри раковой клетки. ДНК и РНК несут генетическую информацию, которая может определять черты человека (такие как цвет глаз, рост, реакция на лечение и т. д.), а также черты раковых клеток. В зависимости от генетического профиля (особенно ДНК и РНК) рака он может по-разному реагировать на парсаклисиб. В этом исследовании исследователи изучат генетический профиль опухоли участника, изучая образцы тканей и крови, собранные до и после лечения.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Хирургия и лечение:
Субъекты должны дать согласие на сбор тканей для исследовательских целей во время исследовательской биопсии перед лечением, а также на запланированную операцию или исследовательскую биопсию в конце лечения до включения в исследование. Перед запланированной стандартной хирургической операцией или исследовательской биопсией субъекты (n = 5 на группу дозирования) будут получать пероральные дозы парсаклисиба (10, 3,0 или 1,0 мг) один раз в день в течение 14 дней подряд. Когорты будут зачислены последовательно по дозе, причем сначала будет зачислена когорта с самой высокой дозой, а затем после завершения регистрации предыдущей когорты будет зачислена следующая когорта со следующей самой высокой дозой.
При каждом уровне дозы будет определяться, наблюдается ли либо 50% увеличение соотношения внутриопухолевых CD8+ Т-клеток/регуляторных Т-клеток, либо 50% снижение внутриопухолевого процента регуляторных Т-клеток по крайней мере у 3 субъектов из 5 в этот уровень дозы. Если этот критерий соблюден, начнется зачисление на следующий самый высокий уровень дозы. Эта процедура будет повторяться до тех пор, пока либо этот критерий не будет удовлетворен при наименьшем уровне дозы, либо пока критерий не будет удовлетворен при конкретном уровне дозы. В последнем случае в качестве «минимальной эффективной дозы» будет выбран следующий самый высокий уровень дозы. В первом случае в качестве минимальной эффективной дозы будет выбран наименьший уровень дозы. Вводимые дозы ниже, чем уровни терапевтических доз парсаклисиба (т.е. от 20 до 30 мг один раз в день), рекомендованные для пациентов с лимфомой. Если критерий не соблюдается при первом (самом высоком) уровне дозы, то исследователи предполагают, что минимальной эффективной дозой является терапевтическая доза парсаклисиба (20 мг один раз в сутки), и исследование будет прекращено.
Образцы крови будут собираться перед лечением парсаклисибом для исследовательских целей. Субъектам будет проведена стандартная хирургическая процедура или исследовательская биопсия в течение 72 часов (предпочтительно в течение 24 часов) после завершения лекарственного лечения. Образцы тканей и крови будут собираться для коррелятивных исследований во время операции или во время процедуры исследовательской биопсии. Субъекты, прошедшие лечение парсаклисибом в течение как минимум 7 дней, будут считаться пригодными для оценки, и у них может быть взят образец ткани, даже если они не завершили весь 14-дневный курс лечения.
Продолжительность наблюдения:
Субъекты будут наблюдаться после операции в соответствии с обычными стандартами ухода. Использование контрацептивов должно продолжаться в течение 93 дней после введения последней дозы исследуемого препарата. Субъекты, исключенные из исследуемого лечения из-за неприемлемых нежелательных явлений, будут находиться под наблюдением до разрешения или стабилизации нежелательного явления. Мониторинг НЯ должен продолжаться не менее 30 дней после введения последней дозы парсаклисиба. Затем НЯ, связанные с терапией, будут отслеживаться до разрешения до степени ≤1 или до тех пор, пока состояние не стабилизируется без ожидаемых дальнейших изменений.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 1
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Способен понять и дать письменное информированное согласие на удаление не менее 2 ядер ткани с помощью исследовательской биопсии перед лечением. Способен понять и дать письменное информированное согласие как на сбор оставшейся ткани во время операции, так и на исследовательскую биопсию в конце лечения (EOT).
- Возраст ≥ 18 лет.
Имеет гистологически подтвержденный недавно диагностированный инвазивный рак молочной железы стадии I-IIIC, который является тройным негативным (ER / PR <1%, HER2-отрицательным) или HER2-положительным и соответствует критериям, перечисленным ниже:
а. HER2-положительный или сверхэкспрессированный HER2, подтвержденный иммуногистохимией (IHC) и флуоресцентной гибридизацией in situ (ISH) в соответствии с руководством ASCO-CAP 2018 г.: i. Оценка IHC 3+ без ISH HER2/CEP17 ИЛИ ii. ISH HER2/CEP17 амплифицирован с отношением выше 2,0 ИЛИ, если сообщается, что среднее количество копий HER2 ≥ 6 сигналов/клетку b. Запланирована лампэктомия, мастэктомия или неоадъювантная химиотерапия в качестве первого лечения рака c. Отсутствие предшествующей или текущей терапии рака молочной железы d. Поддающаяся базовому исследованию биопсия молочной железы e. Поддается послетерапевтической исследовательской биопсии (для пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию, а не непосредственно к хирургическому вмешательству). Для пациентов, направляющихся непосредственно на операцию, биопсия после терапии будет получена во время операции.
- Необходимо иметь достаточно времени для приема парсаклисиба в течение как минимум 7 дней подряд до радикальной операции или начала химиотерапии.
- Имеет статус производительности ECOG ≤ 1.
- Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.
Демонстрирует адекватную функцию органа, как определено ниже; все скрининговые лабораторные исследования должны быть получены в течение 72 часов после начала исследуемого лечения.
- Гемоглобин (Hgb) - ≥ 10,0 г/дл
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) - ≥ 1,5 × 109/л
- Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) > 500 клеток/мкл
- Тромбоциты - ≥ 100 × 109/л
- Креатинин — ≤1,5 × ВГН ИЛИ Расчетный клиренс креатинина — ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 × ВГН (креатинин следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом)
- Билирубин - ≤ 1,5 × ВГН или прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с общим билирубином> 1,5 × ВГН
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ) - ≤ 2,5 × ВГН
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) - ≤ 2,5 × ВГН
- Альбумин - ≥2,5 г/дл
- Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) - ≤ 1,5 × ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ и ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
- Как определено регистрирующим врачом или уполномоченным по протоколу, субъект способен понимать и соблюдать процедуры исследования.
Для женщин детородного возраста: отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге в течение 72 часов после получения исследуемого лечения. Кроме того, субъекты женского пола должны либо:
- Дайте согласие на использование утвержденного метода контрацепции (т. е. двух адекватных барьерных методов на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита) и на продолжение его использования в течение всего периода исследования в течение 30 дней после приема последней дозы парсаклисиба, если женщина субъект детородного потенциала, или
- Имеет задокументированную неспособность забеременеть (например, гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или овариэктомия, или постменопауза, определяемая как полное прекращение менструаций в течение 2 лет). Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры, в противном случае субъект должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования.
Критерий исключения:
- В анамнезе другое известное злокачественное новообразование, отличное от рака молочной железы, в течение предыдущих 2 лет, за исключением адекватно леченной базально-клеточной карциномы или цервикальной интраэпителиальной неоплазии, цервикальной карциномы in situ или меланомы in situ.
- Беременна или кормит грудью.
- Имеет сопутствующее заболевание, которое препятствует адекватному соблюдению или оценке исследуемого лечения, например нарушения свертываемости крови или любое другое заболевание, которое может увеличить риск дополнительной биопсии биомаркеров.
- Использование любых сильнодействующих ингибиторов или индукторов CYP3A4 (например, грейпфрута или грейпфрутового сока) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы парсаклисиба.
- Имеет аллергию на неактивные компоненты исследуемого препарата.
- История аутоиммунного заболевания или синдрома раздраженного кишечника (СРК) или активного колита.
- Невозможность принимать пероральные препараты (например, нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание пероральных препаратов, такие как язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
- Участвует в другом терапевтическом клиническом исследовании или получал другое исследуемое средство в течение 30 дней до получения информированного согласия.
- Известный вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV) (за исключением хронической или излеченной инфекции HBV и HCV, которая разрешена).
- Имеет острую или активную в настоящее время/требующую противовирусную терапию, заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя).
- Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
- Заболевания в анамнезе, требующие постоянной терапии стероидами в течение > 14 дней.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Единая группа: парсаклисиб (снижение дозы)
Перед запланированной стандартной хирургической операцией или исследовательской биопсией субъекты (n = 5 на группу дозирования) будут получать пероральные дозы парсаклисиба (10, 3,0 или 1,0 мг) один раз в день в течение 14 дней подряд.
|
Таблетки парсаклисиба (1,0, 2,5 или 5 мг) назначают перорально ежедневно в течение 14 дней.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Минимальная эффективная доза парсаклисиба
Временное ограничение: Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
Определить минимальную дозу парсаклисиба, вводимую один раз в день в течение 14 дней подряд, необходимую для пациентов с трижды отрицательным или положительным рецептором эпидермального фактора роста 2 (HER2) раком молочной железы, чтобы привести к увеличению внутриопухолевого кластера дифференцировки на 50%. Соотношение 8 (CD8+) клеток тимуса (T)/регуляторных Т-клеток или снижение на 50% процентного содержания внутриопухолевых регуляторных Т-клеток, измеренное с использованием транскриптомики отдельных клеток и/или проточной цитометрии.
|
Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Минимальная доза парсаклисиба, необходимая для снижения количества регуляторных Т-лимфоцитов в периферической крови.
Временное ограничение: Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
Определить минимальную дозу парсаклисиба, вводимую один раз в день в течение 14 дней подряд, у пациентов с трижды негативным или HER2-положительным раком молочной железы, что приводит либо к 50% увеличению соотношения CD8+ Т-клеток/регуляторных Т-клеток в периферической крови, либо к 50% % снижение процентного содержания регуляторных Т-клеток периферической крови, измеренное с использованием транскриптомики отдельных клеток и/или проточной цитометрии.
|
Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
|
Изменения в сигнатуре регуляторных Т-клеток
Временное ограничение: Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
Выявить изменения в сигнатуре регуляторных Т-клеток после лечения парсаклисибом у пациентов с тройным негативным или HER2-положительным раком молочной железы.
Показатель экспрессии сигнатуры регуляторного гена Т-клеток определяют как среднее значение нормализованной верхней квартиля и трансформированных в log2 значений экспрессии генов всех генов, принадлежащих к этой сигнатуре гена, рассчитывали для каждого образца.
Значения экспрессии генов будут определены с помощью секвенирования РНК.
Односторонний парный t-критерий будет использоваться для проверки значительного пред-пост-снижения значений сигнатуры у каждого субъекта, отражающего уменьшение количества внутриопухолевых регуляторных Т-клеток.
|
Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
|
Изменения экспрессии мРНК Ki-67
Временное ограничение: Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
Выявить изменения в экспрессии рибонуклеиновой кислоты (мРНК) информационного посредника Ki-67 после лечения парсаклисибом у субъектов с тройным негативным или HER2-положительным раком молочной железы.
Экспрессия Ki-67 до и после лечения будет оцениваться с использованием среднего логарифмического 2-кратного изменения экспрессии гена между состояниями.
|
Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
|
Сравнение снижения сигнатуры регуляторных Т-клеток в зависимости от дозы парсаклисиба
Временное ограничение: Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
Снижение сигнатуры регуляторных Т-клеток при дозе парсаклисиба (10 мг, 3,0 мг или 1,0 мг) будет измеряться как уровни до и после лечения общей численности регуляторных Т-клеток (число клеток) и относительной численности (процент всех клеток). клеток) и изменение относительной численности (кратное изменение % численности после обработки по сравнению с предварительной обработкой)
|
Во время операции (через 2 недели после начала приема парсаклисиба)
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Carey Lisa, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Ожидаемый)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- LCCC1820
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .