糖尿病における動脈組成と心血管転帰 (ACCODIS)

博士号プロジェクトの説明

糖尿病患者の動脈壁：動脈基底膜タンパク質の変化は将来の動脈疾患を予測するか? 改造プロセスは変更されていますか？

申請者: Anne-Sofie Faarvang Thorsen1, MD

主な指導教員: Lars Melholt Rasmussen 教授1

共同監督者: アソシエイト。 マイケル・ヘクト・オルセン教授2

アソシエイト Martin Overgaard教授1

協力者: Morten Karsdal ディレクター、Nordic Bioscience3

コンサルタント Lars Peter Riber4

ピーター・ニルソン教授5

1: オーデンセ大学病院臨床生化学・薬理学科。 2: 南デンマーク大学ホルベック病院内科。 3: Nordic Biosciences 4: Department of Heart, Vascular and Thoracic Surgery, Odense University Hospital 5: Malmö Diet and Cancer Study、マルメ、スウェーデン

プロジェクトの説明 心血管疾患 (CVD) は 2 型糖尿病 (T2DM) 患者に頻繁に発生し、T2DM では心臓介入および心血管イベント後の死亡率が大幅に増加します。 私たちは最近、糖尿病の動脈樹の非アテローム性動脈硬化部分における一連の明確な分子変化を特定しました。これは、一般化された糖尿病血管病理の要素を表しています。 これらの一般化された糖尿病の変化が臨床心血管疾患の発症に関連しているかどうかは不明です。

全体的な仮説 私たちの全体的な仮説は、特定の動脈タンパク質の変化、特に 2 型糖尿病で見られる基底膜分子に関連する変化の後に、機能不全の血管リモデリング (外向きではなく内向き) が続くというものです。 このような変化は、糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症の蓄積に関連する内腔の減少の背景を提供し、これらの患者における CVD の発生率が高いことを説明している可能性があります。

目的と研究デザイン

この博士号プロジェクトでは、次の目的で、この仮説の 2 つの側面をテストします。

1. 糖尿病性動脈タンパク質パターンの存在が、心血管イベントの将来の発生率と、バイパス手術後の修復血管（左内胸動脈（LIMA））の最終的な閉塞の発生を予測するかどうかを判断します。

   非アテローム性動脈硬化症のヒト動脈組織 (冠状動脈バイパス手術からの修復動脈) および 2 型糖尿病の有無にかかわらず冠状動脈バイパス患者の大規模なグループからのイムノアッセイによる血漿中の標的プロテオーム分析により、特定の動脈基底膜タンパク質を定量化します。 フォローアップ研究におけるこれらの成分の濃度が、修復血管自体の閉塞（内腔減少の臨床的代用）、心血管イベントの発生率、および/または糖尿病性小血管および大血管疾患の発症を予測するかどうかを判断します。

2. 機能不全の動脈リモデリングがT2DMまたは頸動脈のプラーク蓄積に関連して空腹時血糖障害のある被験者で発生するかどうかを判断しますしたがって、アテローム性動脈硬化、リモデリング（管腔サイズと壁）の量の間の関係に対するT2DMの影響を特定します厚さ) とマルメ ダイエットとがん研究から以前にスキャンされた個人の血圧。

展望 この結果は、糖尿病における動脈マトリックスの変化が心血管症状の発症に関与しているかどうかに関する重要な情報を提供し、さらに、糖尿病で機能不全のリモデリングが発生するかどうかを決定します。

このような病態生理学的洞察は、次の前提条件です。

• 動脈疾患のリスクがある 2 型糖尿病患者を診断および層別化するためのより優れたバイオマーカー
• 糖尿病における大血管合併症の治療のための新しい標的の開発

背景 2 型糖尿病は、心血管系を含むさまざまな臓器系に影響を与える重篤な疾患です (1)。 糖尿病は、世界のあらゆる地域に影響を与える世界的な脅威です。 T2DM に苦しむ人々の数は増加しており、2030 年には世界中で 3 億 5000 万人を超えると予想されています (2)。 2 型糖尿病患者は、脳卒中や急性心筋梗塞 (AMI) などの CVD の罹患率と死亡率のリスクが高く、平均余命が短い (3、4)。 糖尿病は、糖尿病性網膜症などの微小血管合併症のリスクも高めます (5)。

動脈組織は糖尿病の影響を受けます。 動脈の病状には、細胞外マトリックスの変化、動脈硬化の増加、機能不全のリモデリング (6) 、内皮機能障害、およびアテローム性動脈硬化症の加速が含まれます。 高血圧を伴う糖尿病患者の動脈硬化は、内皮機能障害と相関すると仮定されています (7)。 スウェーデンの SWEDEHEART 研究 (8) で示されているように、冠動脈バイパス移植手術 (CABG) を受ける 2 型糖尿病患者は、非糖尿病患者と比較して死亡リスクが高くなります。 糖尿病は CABG 後の長期生存に影響を与え、患者が糖尿病性腎疾患または他の糖尿病性血管合併症を患っている場合、その違いはさらに深刻です (9)。 T2DM と CVD を結び付ける正確なメカニズムは完全には理解されていません。 近年、2 型糖尿病患者の動脈壁の分子変化を特定しました。 RNA分析にマイクロアレイ技術を使用して、特定の分子経路が糖尿病の動脈組織で変化していることを発見しました。 これらの調節不全の経路には、インスリンシグナル伝達とマトリックス生合成が含まれていました (10)。 また、糖尿病では基底膜とフィブリン-1と呼ばれるエラスチン関連分子の量が増加していることも観察しました(11-13)。 その後、血漿中のフィブリン-1量の増加が心血管疾患の罹患率と相関し、死亡率を予測することを示すことができました(11、13、14)。 最近、ヒト動脈のプロテオーム解析を使用して、糖尿病の動脈で異なる濃度の動脈タンパク質を見つけました (15)。

ほとんどの基底膜タンパク質、および平滑筋の表現型の状態に関連する特定のタンパク質は、他のペプチドと組み合わせて、糖尿病において変化した濃度で存在することが観察されました。

前述のように、糖尿病と心血管疾患の発症を関連付けるプロセスの一部しか理解していません。 上記の調査結果が実際に臨床 CVD の発生に関与しているかどうかはまだ判断していません。

この PhD プロジェクトの全体的な仮説は、上の図 1 に示されています。 これは、アテローム性動脈硬化症の通常の結果として、外向きのリモデリングによって適応する動脈壁の能力の変化につながります。 反対に、内腔の閉塞につながる内向きの収縮が発生します。 したがって、一般化された糖尿病性動脈マトリックスの変化は、最終的に動脈管腔の閉塞および分子変化を CVD の発症に結びつける臨床症状につながる可能性があります。

2 型糖尿病の患者は、フィブリン-1 の血清レベルが上昇し、左内胸動脈の基底層からの要素の発現が上昇し、高血糖による動脈壁のコラーゲンの糖化が増加します (13)。 これはすべて、頸動脈大腿脈波速度 (cfPWV) によって評価できる、T2DM で観察される中心動脈硬化の増加に寄与している可能性があります。 通常の老化と高血圧は、頸動脈では、内膜-中膜の厚さ (IMT) によって評価される、内腔の直径と壁の厚さの両方の増加を伴う肥大リモデリングに関連しています。 我々は最近、IMTの進行が心血管危険因子の合計と関連しているが、それぞれ総頸動脈（CCA）と分岐における個々の危険因子の異なる寄与と関連していることを実証しました。 ただし、IMT だけでは頸動脈のリモデリングを完全には反映していない可能性があります。これは、特定の心血管リスク要因に応じて、IMT と比較して内腔が異なる方法で変化する可能性があるためです。 IMT の進行は、ほとんどの心血管危険因子と正の関連がありますが、内腔の増加は主に加齢と高血圧に関連しています (16)。 さらに、冠動脈アテローム性動脈硬化症は、T2DM で外向きのリモデリングではなく内向きのリモデリングにつながることが実証されています。

博士課程の研究は、以下に説明するように、2 つの独立したサブ研究で構成されます。

研究1

仮説 2 型糖尿病患者の動脈組織および血漿中の基底膜タンパク質の量は、長期的な臨床転帰を予測できるという仮説を立てています。

患者と方法 過去 8 年間に OUH で行われたほとんどの冠動脈バイパス手術から、修復動脈 (内胸動脈) の即時の取り扱いと保管を確保しました。 各動脈の中間部分を周囲の組織から解放し、切断し、短時間ホルマリン固定し、パラフィンに包埋します。 残りの組織は凍結します。 組織は「オーデンセ動脈バイオバンク」に保管されており、2008年から継続的にCABGを受けている患者の組織と血液サンプルが収集されています。 利用可能な組織を持つすべての患者をバイオバンクに含めます。これは、約 180 人の 2 型糖尿病患者と 420 人の糖尿病患者ではありません。

倫理的考慮事項 すべての参加者は書面によるインフォームド コンセントを与え、研究は地元の倫理委員会 (S-20100044) によって承認されました。 臨床研究はデンマーク南部の地域科学倫理委員会によって承認され、すべてのプロジェクトはデンマークのデータ保護庁に報告されます。

動脈組織の標的プロテオーム分析 質量分析に基づく定量的標的プロテオーム分析は、最近開発されたプロトコルの修正を使用して、少量の動脈組織で実行されます。 各患者からのパラフィン包埋組織の 4 つのセクションが使用され、動脈壁のプロテオーム分析 (15、17、18) と、異なる私たちのプロテオーム分析は、組織学に使用されるのと同じホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織のスライスからの材料に基づいています。 以前に糖尿病で変化が見られた豊富なタンパク質、つまりIV型コラーゲンα1およびα2鎖、ニドゲン、ビグリカン、ラミニン、およびデスミンに由来するペプチドを定量し、さらにα平滑筋アクチンおよびビメンチンの量を使用しますT2DM患者では以前に変化が観察されなかったため、コントロールとして。

これらの結果から、複合的な「基底膜リスク スコア」を計算します。 このスコアは、濃度が中央値を下回っている場合は各基底膜タンパク質が 0 を表し、濃度が中央値を上回っている場合は 1 を表すことに基づいています。 結合された基底膜スコアは、5 つのタンパク質のそれぞれの合計として計算されます。つまり、0 から 5 の間の値を持つことができます。

定量的組織形態計測計算 Preil et al (15) が以前に説明したように、線維症の組織体積、エラスチン含有量、平滑細胞含有量、および数を定量化します。

基底膜タンパク質の血漿測定 上記と同じタンパク質のいくつか、すなわちIV型コラーゲン（C4M3a、C4M）、ビグリカン（BGN）、ラミニン、フィブリン-1の循環フラグメントの量を測定する予定です。 これらのアッセイは Nordic Biosciences によって開発されました。 糖尿病患者と非糖尿病患者を合わせた小さなグループ (n=36) に関するパイロット データは、これらの成分の血漿レベルが HbA1c とよく相関することを示しています (C4M3a: r=0.39, p<0.05, C4M2: r=0.36, p<0.05, BGN: r=0.45, p<0.01, Signe Holm Nielsen ら、Nordic Bioscience、未発表）。

結果の測定

特定のタンパク質の血漿および組織濃度と、動脈組織の採取後の2〜8年の追跡期間に登録されたいくつかの臨床パラメーターとの間の可能な関連性を調査します。 フォローアップ パラメータには、次の 3 つのタイプが含まれます。

1. 修理船に関連するパラメータ、つまり 手術後のLIMA内腔サイズと比較した、手術後に行われた最新の冠動脈造影におけるLIMA内腔サイズ
2. 心臓に関連するパラメータ、つまり MI、狭心症、re-CAD、心不全
3. 糖尿病群における全身性心血管イベントおよび糖尿病合併症の発生に関連するパラメータ。

冠動脈造影を新たに行った手術患者のサブフラクション（約 35%）が利用可能です。 このサブグループは、更新された動脈造影の臨床的適応が原因で偏っていることを認識しており、更新された動脈造影でLIMA内腔が小さくなるという競合する理由があります。 冠動脈造影からこの内胸動脈の内腔サイズを測定し、組織学によって測定できる手術での採取時の血管のサイズと比較します。 2 つの方法は同じように調整されていない可能性がありますが、バイアスはすべての患者でほぼ同じであると想定しています。 このサブグループでは、選択したタンパク質の内腔直径の変化 (または閉塞) と血漿および動脈測定値との相関関係を測定します。

次の臨床追跡パラメータが登録されています:全死因死亡率、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建術、蘇生を伴う心停止、心不全または不安定狭心症による入院、非致死性脳卒中、腎症または網膜症の進行。 腎症の進行は、腎不全（慢性透析の必要性によって定義される）、マクロアルブミン尿症の発症、またはs-クレアチニンの倍増（200μM以上のみ）として定義されます。 網膜症の発症は、レーザー治療、硝子体切除術、または糖尿病関連の失明 (0.1 未満のスネレン視力) を必要とする増殖性網膜症または黄斑浮腫として定義されます。 死亡は市民登録システムから取得されます。 個々の診断、手術、および処置コードは、デンマーク国民患者登録簿から取得されます。 P-クレアチニンおよび U-アルブミン-クレアチニン比は、検査結果データベースから取得されます。 私たちの主要エンドポイントは、心臓イベント（心筋梗塞、冠動脈血行再建術、突然死、心不全または狭心症による入院）の複合として定義されています。 発生率は年間 2% (参照) と予想されます。つまり、5 年間の平均追跡期間の後、600 人の患者全員のうち約 60 のイベントが発生します。

さらに、測定された成分の血漿レベルと動脈組織レベルの間の関連性を調査します。 また、特定のタンパク質が、上記で定義した糖尿病性微小血管疾患の有病率と発生率に関連しているかどうかも判断します (つまり、 蛋白尿、腎不全、網膜症）。

糖尿病の発症、薬物療法、手術時の生化学的データ、合併症に関する臨床データは、手術時にデータベースに保存されます。

分析の計画

1. 「基底膜タンパク質リスクスコア」が負の関連があるかどうかをテストします

   1. 手術に関連して行われた冠動脈造影からのルーメンサイズ
   2. 更新された冠動脈造影からの管腔サイズと、単変量および多変量回帰分析を使用して手術に関連して実行された管腔サイズとの比率
2. 「基底膜タンパク質リスク スコア」が単変量および多変量の Cox 回帰分析 (プライマリ エンド ポイント) を使用して、複合心臓エンドポイント (MI、冠動脈血行再建術、突然死、心不全または狭心症による入院) を予測するかどうかをテストします。
3. 単変量および多変量 Cox 回帰分析を使用して、「基底膜タンパク質リスク スコア」が全死因死亡率、主要な心血管イベント、腎症または網膜症の進行の広範な複合エンドポイントを予測するかどうかをテストします。

統計分析、バイオインフォマティクス、検出力の推定、およびサンプル サイズに関する考慮事項 データは、単純な相関分析だけでなく、フォローアップ時間と関連する臨床パラメーターを調整した比例ハザード モデルの両方を使用して分析されます。 フィッシャーの正確確率検定およびカイ二乗検定を使用して、特定のタンパク質の量が多いまたは少ない患者群のイベント率を評価します。 適切な場合は、ベンジャミニ-ホッホバーグ法を使用して複数のテストを修正します。 分析は主に、T2DMの存在による相互作用をテストする個人の合計グループ（n = 600）で行われますが、糖尿病患者および非糖尿病患者のサブグループ分析も行われます。

主要エンドポイント (心臓イベントの複合) のサンプル サイズの計算は次のように計算されます。 n=100、イベント: 6 %、BM スコア 2: n=150、イベント: 8 %、BM スコア 3: n=150、イベント: 10 %、BM スコア: n=100、イベント: 15 %、 BM スコア 5: n=50、イベント: 22 %。 必要な個体数の計算は、スコア 0 のグループとスコア 5 のグループの間の統計的な差を見つけるために必要であり、各グループで 50 です。

実現可能性とプロジェクト組織 このプロジェクトは、動脈疾患の個別化医療センター (CIMA)、臨床プロテオミクス センター、およびオーデンセ大学病院の臨床生化学および薬理学部門で行われています。 すべての機器と専門知識が利用可能です。 動脈組織のプロテオーム解析の方法が開発されています。

結果と展望の予想される影響 ヒト動脈組織でのプロテオーム解析の使用について報告した過去の論文は、世界中で 10 件未満であり、そのほとんどは 10 人未満の個人からの材料を使用しています。 以前の研究では、小血管における機能不全のリモデリング (肥大) の組織学的徴候が心血管イベントを非常によく予測することが示されています (21)。 ただし、大動脈の構造的および分子的側面については何も知られていません。

提案された研究の結果は、2型糖尿病で変化することが知られている動脈タンパク質の量が心血管イベントの発生と関連しているかどうかを指摘するかもしれません. したがって、動脈疾患の発症に因果関係がある可能性がある重要な分子経路に関する新しい知識を生成します。 このようなタンパク質の同定は、心血管疾患の発症に対する新しい治療法やバイオマーカーを見つけるために重要です。

血管系および血漿中の特定のタンパク質およびタンパク質群の量的変化が、さまざまな CVD 転帰の発生を予測することを示すことができると期待しています。 このような発見は、糖尿病における一般的な動脈の変化が心血管疾患の発症に重要であるという全体的な仮説を強く支持します.

スタディ 2

仮説 T2DM の患者は、内向きのリモデリングと内腔の直径の減少を伴う機能不全の頸動脈リモデリングを持っていると仮定します。 全体的な目的は、頸動脈内腔、IMT、および CCA と分岐部のそれぞれの断面積 (CA) によって評価される頸動脈リモデリングのさまざまな心血管危険因子の相対的な重要性を調査することです。

具体的な仮説は次のとおりです。

1. 分岐対CCAは、アテローム性動脈硬化症になりやすいため、より内向きのリモデリングを示します
2. 耐糖能障害およびより高度な 2 型糖尿病は、高度な内向きリモデリングと関連しています。
3. この高度な内向きリモデリングは、cfPWV によって評価される動脈硬化の増加と、選択されたマーカーによって評価される基底層の変化に関連しています。

患者と方法 この研究は、大規模な Malmö Diet and Cancer Study のサブスタディであり、1991 ～ 94 年 (ベースライン) と 2007 ～ 12 年 (再検査) に 3,426 人のスウェーデンの中年男性および女性を対象に頸動脈超音波検査が行われました。 .

統計分析、バイオインフォマティクス、検出力の推定、およびサンプル サイズに関する考慮事項 重回帰分析では、

1. CV 危険因子と IMT、ルーメン、CA、CCA の拡張性、およびベースラインでの分岐
2. CV 危険因子と IMT、ルーメン、CA、CCA の伸展性および再検査時の分岐
3. CV 危険因子の変化、IMT、ルーメン、CA、CCA の伸展性の変化、およびベースラインと再検査の分岐点
4. 基底層および CV 危険因子、cfPWV、ならびに IMT、ルーメン、CA、および CCA の伸展性および再検査時の分岐の選択されたマーカーの血清レベル
5. 性別、空腹時血糖、T2DM、CCA 伸展性、cfPWV、および上記の関連付けに関する基底層相互作用の変化の選択されたマーカーについてテストします。

実現可能性とプロジェクト組織 このプロジェクトは、動脈疾患の個別化医療センター (CIMA)、臨床プロテオミクス センター、デンマークのオーデンセにあるオーデンセ大学病院の臨床生化学および薬理学部門で実施されます。 すべての機器が利用可能であり、専門知識にアクセスできます。

結果と見通しの予想される影響 研究 2 の結果は、2 型糖尿病が頸動脈、内向きのリモデリングの程度、および内腔の減少にどのように影響するかについて、新しい知識とより深い理解を生み出す可能性があります。 これらの患者は頸動脈の総狭窄を発症するリスクが高いため、これは頸動脈アテローム性動脈硬化症の糖尿病患者の治療方法を変える可能性があります. 背後にある病因に関する知識は、早期の介入と患者のリスクの軽減の鍵となります。

研究 1 と 2 の両方について

研究 1 および 2 の実際の実施 申請者は、組織のプロテオーム解析および組織形態計測解析に参加します。 すべての専門知識と機器は、オーデンセ大学病院の臨床生化学および薬理学部門で利用できます。 データ解析は申請者が行い、出版物は主に申請者が筆頭著者として執筆します。 申請者は、保存されたシネループ記録を使用して、総頸動脈および頸動脈球の内腔を測定します。

研究 1 および 2 で予想される出版物

1. CABG後のLIMA直径の発達に関連した動脈および血漿マトリックスタンパク質の変化（著者：Thorsen、AF、Overgaard、M、Nordic Bioscience、Olsen、MH、Rasmussen、LM）
2. 心血管死亡率に関連する動脈および血漿マトリックスタンパク質の変化、CABG 後の転帰に関連するプロテオーム分析 (著者: Thorsen, AF, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Overgaard, M, Rasmussen, LM)
3. 動脈硬化、アテローム硬化性プラーク、および頸動脈リモデリングに対する耐糖能異常および明らかな糖尿病の影響 (著者: Thorsen, AF, Malmø-researchers, Rasmussen, LM, Olsen, MH)調査。

タイムスケジュール

2018 年 6 月 試験 1 でプロテオーム解析を開始 2018 年 11 月 試験 2 でデータ解析を開始 2019 年 6 月 試験 2 を完了 2019 年 12 月 試験 1 でプロテオーム解析を完了 2019 年 12 月 試験 1 でデータ解析を開始 2020 年 12 月 試験 1 を完了

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