Arterielle Zusammensetzung und kardiovaskuläres Ergebnis bei Diabetes (ACCODIS)

Beschreibung des PhD-Projekts

Die Arterienwand bei Patienten mit Diabetes: Sagen Veränderungen in arteriellen Basalmembranproteinen zukünftige arterielle Erkrankungen voraus? Werden Umbauprozesse verändert?

Antragstellerin: Anne-Sofie Faarvang Thorsen1, MD

Hauptbetreuer: Professor Lars Melholt Rasmussen1

Co-Betreuer: Assoc. Professor Michael Hecht-Olsen2

Assoz. Professor Martin Overgaard1

Mitarbeiter: Direktor Morten Karsdal, Nordic Bioscience3

Berater Lars Peter Riber4

Professor Peter Nilsson5

1: Abteilung für klinische Biochemie und Pharmakologie, Universitätskrankenhaus Odense. 2: Abteilung für Innere Medizin, Holbaek-Krankenhaus, Süddänische Universität. 3: Nordic Biosciences 4: Department of Heart, Vascular and Thoracic Surgery, Odense University Hospital 5: Malmö Diet and Cancer Study, Malmö, Schweden

Projektbeschreibung Kardiovaskuläre Erkrankungen (CVDs) treten bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) häufig auf, und die Sterblichkeit nach Herzeingriffen und kardiovaskulären Ereignissen ist bei T2DM signifikant erhöht. Wir haben vor kurzem eine Reihe unterschiedlicher molekularer Veränderungen in nicht-atherosklerotischen Teilen des Arterienbaums bei Diabetes identifiziert, die Elemente der allgemeinen diabetischen Gefäßpathologie darstellen. Ob diese generalisierten diabetischen Veränderungen mit der Entwicklung klinischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenhängen, ist nicht bekannt.

Gesamthypothese Unsere Gesamthypothese ist, dass auf spezifische arterielle Proteinveränderungen, insbesondere im Zusammenhang mit Basalmembranmolekülen, wie sie bei T2DM zu sehen sind, ein dysfunktionaler Gefäßumbau (nach innen statt nach außen) folgt. Solche Veränderungen können den Hintergrund für eine Lumenreduktion in Bezug auf den Aufbau von Atherosklerose bei Diabetes liefern und die hohe Inzidenz von CVDs bei diesen Patienten erklären.

Ziele und Studiendesigns

In diesem Promotionsprojekt werden wir zwei Aspekte dieser Hypothese mit folgenden Zielen testen:

1. Wir werden bestimmen, ob das Vorhandensein eines diabetischen arteriellen Proteinmusters das zukünftige Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen und das Auftreten von Lumenreduktion und schließlich Verschluss im Reparaturgefäß (linke innere Brustarterie (LIMA)) nach Bypass-Operationen vorhersagt.

   Wir werden spezifische arterielle Basalmembranproteine ​​durch gezielte Proteomanalyse in nicht-atherosklerotischem menschlichem arteriellem Gewebe (der Reparaturarterie von koronaren Bypass-Operationen) und in Plasma durch Immunoassays einer großen Gruppe von koronaren Bypass-Patienten mit oder ohne T2DM quantifizieren. Wir werden in einer Nachfolgestudie bestimmen, ob die Konzentration dieser Komponenten einen Verschluss (klinischer Proxy für die Lumenreduktion) des Reparaturgefäßes selbst, das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen und/oder die Entwicklung einer diabetischen Erkrankung der kleinen und großen Gefäße vorhersagt.

2. Wir werden bestimmen, ob bei T2DM oder Patienten mit beeinträchtigtem Nüchternglukosewert ein dysfunktionaler arterieller Umbau in Bezug auf die Plaquebildung in der Halsschlagader auftritt Dicke) und Blutdruck bei zuvor gescannten Personen aus der Malmö Diet and Cancer Study.

Ausblick Die Ergebnisse werden wichtige Informationen darüber liefern, ob Veränderungen der arteriellen Matrix bei Diabetes an der Entstehung kardiovaskulärer Symptome beteiligt sind und darüber hinaus feststellen, ob bei Diabetes ein dysfunktionales Remodeling auftritt.

Eine solche pathophysiologische Einsicht ist Voraussetzung für:

• bessere Biomarker für die Diagnose und Stratifizierung von T2DM-Patienten mit einem Risiko für arterielle Erkrankungen
• Entwicklung neuer Targets für die Behandlung von Komplikationen großer Gefäße bei Diabetes

Hintergrund T2DM ist eine schwere Erkrankung, die zu einer Beeinträchtigung verschiedener Organsysteme führt, einschließlich des Herz-Kreislauf-Systems (1). Diabetes ist eine globale Bedrohung, die jeden Teil der Welt betrifft. Die Zahl der an T2DM erkrankten Menschen nimmt zu und wird im Jahr 2030 voraussichtlich auf über 350 Millionen Menschen weltweit ansteigen (2). Patienten mit T2DM haben ein erhöhtes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei kardiovaskulären Erkrankungen wie Schlaganfall und akutem Myokardinfarkt (AMI) und eine kürzere Lebenserwartung (3, 4). Diabetes erhöht auch das Risiko mikrovaskulärer Komplikationen wie diabetischer Retinopathie (5).

Arterielles Gewebe ist von Diabetes betroffen. Die arterielle Pathologie umfasst Veränderungen in der extrazellulären Matrix, erhöhte arterielle Steifheit, dysfunktionales Remodeling (6) , endotheliale Dysfunktion und beschleunigte Arteriosklerose. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die arterielle Steifigkeit bei Diabetikern mit Bluthochdruck mit einer endothelialen Dysfunktion korreliert (7). Patienten mit T2DM, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterziehen, haben ein erhöhtes Sterberisiko im Vergleich zu nicht-diabetischen Patienten, wie in der schwedischen SWEDEHEART-Studie gezeigt wurde (8). Diabetes beeinflusst das Langzeitüberleben nach CABG, und wenn der Patient eine diabetische Nierenerkrankung oder andere diabetische Gefäßkomplikationen hat, ist der Unterschied sogar noch größer (9). Die genauen Mechanismen, die T2DM mit CVDs verbinden, sind nicht vollständig verstanden. In den letzten Jahren haben wir molekulare Veränderungen in der Arterienwand bei Menschen mit T2DM identifiziert. Unter Verwendung von Microarray-Techniken für die RNA-Analyse fanden wir heraus, dass bestimmte molekulare Signalwege im arteriellen Gewebe bei Diabetes verändert waren. Diese fehlregulierten Signalwege umfassten die Insulinsignalisierung und die Matrixbiosynthese (10). Wir haben auch beobachtet, dass ein Basalmembran- und Elastin-verwandtes Molekül namens Fibulin-1 bei Diabetes in erhöhten Mengen vorhanden ist (11-13). Anschließend konnten wir zeigen, dass erhöhte Mengen an Fibulin-1 im Plasma mit kardiovaskulären Morbiditäten korrelieren und die Mortalität vorhersagen (11, 13, 14). Kürzlich haben wir die Proteomanalyse menschlicher Arterien verwendet, um arterielle Proteine ​​mit unterschiedlichen Konzentrationen in diabetischen Arterien zu finden (15).

Wir haben beobachtet, dass die meisten Basalmembranproteine ​​und bestimmte Proteine, die mit phänotypischen Zuständen der glatten Muskulatur in Verbindung stehen, in Kombination mit anderen Peptiden bei Diabetes in veränderten Konzentrationen vorhanden sind.

Wie bereits erwähnt, verstehen wir nur einige der Prozesse, die Diabetes mit der Entwicklung von CVDs in Verbindung bringen. Wir müssen noch feststellen, ob die oben genannten Befunde tatsächlich an der Entwicklung klinischer CVDs beteiligt sind.

Die Gesamthypothese dieses Promotionsvorhabens ist in obiger Abbildung 1 dargestellt: Metabolische und hormonelle Faktoren führen diffus im Arterienbaum zu Veränderungen der arteriellen Basalmembran. Dies führt zu einer veränderten Anpassungsfähigkeit der Arterienwand durch äußeren Umbau als normale Folge von Arteriosklerose. Im Gegenteil, es kommt zu einer Schrumpfung nach innen, die zu Lumenobstruktionen führt. Daher können generalisierte diabetische arterielle Matrixveränderungen letztendlich zu arteriellen Lumenobstruktionen und klinischen Symptomen führen, die molekulare Veränderungen mit der Entwicklung von CVDs koppeln.

Patienten mit T2DM haben erhöhte Fibulin-1-Serumspiegel, eine erhöhte Expression von Elementen der Lamina basalis in der linken inneren Brustarterie und eine erhöhte Glykierung von Kollagen in der Arterienwand aufgrund von Hyperglykämie (13). All dies kann zu der bei T2DM beobachteten erhöhten zentralarteriellen Steifheit beitragen, die anhand der femoralen Karotis-Pulswellengeschwindigkeit (cfPWV) beurteilt werden kann. Normale Alterung sowie Bluthochdruck sind in den Karotisarterien mit hypertrophischem Remodelling mit Zunahme sowohl des Lumendurchmessers als auch der Wanddicke verbunden, die anhand der Intima-Media-Dicke (IMT) bewertet wird. Wir haben kürzlich gezeigt, dass das Fortschreiten der IMT mit der Summe der kardiovaskulären Risikofaktoren assoziiert ist, jedoch mit unterschiedlichen Beiträgen der einzelnen Risikofaktoren in der Arteria carotis communis (CCA) bzw. der Bifurkation. Die IMT allein spiegelt jedoch möglicherweise nicht vollständig den Umbau der Halsschlagader wider, da sich das Lumen im Vergleich zur IMT als Reaktion auf bestimmte kardiovaskuläre Risikofaktoren anders verändern kann. Die IMT-Progression ist mit den meisten kardiovaskulären Risikofaktoren positiv assoziiert, während ein erhöhtes Lumen hauptsächlich mit Alterung und Bluthochdruck assoziiert ist (16). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass koronare Arteriosklerose bei T2DM zu einem nach innen gerichteten statt zu einem nach außen gerichteten Umbau führt, der möglicherweise sekundär zu den steiferen Arterien ist und das umgekehrte Ergebnis nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) bei T2DM erklärt.

Das PhD-Studium besteht aus zwei unabhängigen Teilstudien, wie unten beschrieben.

Studie 1

Hypothese Wir stellen die Hypothese auf, dass die Menge an Basalmembranproteinen in arteriellem Gewebe und Plasma von Patienten mit T2DM das langfristige klinische Ergebnis vorhersagen kann.

Patienten und Methoden Bei den meisten koronaren Bypass-Operationen, die in den letzten 8 Jahren am OUH durchgeführt wurden, haben wir die sofortige Handhabung und Lagerung der Reparaturarterie (interne Brustarterie) sichergestellt. Der Mittelteil jeder Arterie wird vom umliegenden Gewebe befreit, geschnitten, kurzzeitig formalinfixiert und in Paraffin eingebettet. Der Rest des Gewebes wird eingefroren. Das Gewebe wird in der „Odense Artery Biobank“ gelagert, wo seit 2008 kontinuierlich Gewebe- und Blutproben von Patienten gesammelt werden, die sich einer CABG unterziehen. Wir werden alle Patienten mit verfügbarem Gewebe in unsere Biobank aufnehmen, das sind ungefähr 180 Patienten mit T2DM und 420 Patienten ohne Diabetes.

Ethische Überlegungen Alle Teilnehmer gaben ihr schriftliches Einverständnis und die Studie wurde von den lokalen Ethikkommissionen genehmigt (S-20100044). Die klinischen Studien werden von der regionalen wissenschaftlichen Ethikkommission für Süddänemark genehmigt und alle Projekte werden der dänischen Datenschutzbehörde gemeldet.

Gezielte Proteomanalyse an arteriellem Gewebe Quantitative gezielte Proteomanalyse auf der Grundlage von Massenspektrometrie wird an kleinen Mengen an arteriellem Gewebe unter Verwendung von Modifikationen unserer kürzlich entwickelten Protokolle durchgeführt. Vier Schnitte von in Paraffin eingebettetem Gewebe von jedem Patienten werden verwendet, und eine gezielte Proteomanalyse wird basierend auf den Methoden durchgeführt, die sowohl auf der Proteomanalyse der Arterienwand (15, 17, 18) als auch auf der Multiplex-, gezielten LC-MS-Analyse von verschiedenen basieren Proteine ​​in anderen Studien (19, 20). Unsere Proteomanalyse basiert auf Material von Schnitten des gleichen formalinfixierten paraffineingebetteten (FFPE) Gewebes, das für die Histologie verwendet wird. Wir werden Peptide quantifizieren, die aus reichlich vorhandenen Proteinen stammen, bei denen wir zuvor Veränderungen bei Diabetes gefunden haben, d. H. Typ-IV-Kollagen-Alpha-1- und -Alpha-2-Kette, Nidogen, Biglycan, Laminin und Desmin, und werden außerdem die Menge an Alpha-Glattmuskel-Aktin und Vimentin verwenden als Kontrollen, da zuvor keine Veränderungen bei Patienten mit T2DM beobachtet wurden.

Aus diesen Ergebnissen berechnen wir einen zusammengesetzten „Basement Membran Risk Score“. Dieser Wert basiert darauf, dass jedes Basalmembranprotein 0 zählt, wenn die Konzentration unter dem Median liegt, und 1, wenn die Konzentration darüber liegt. Der kombinierte Basalmembran-Score errechnet sich aus der Summe aller fünf Proteine, kann also Werte zwischen 0 und 5 annehmen.

Quantitative histomorphometrische Berechnungen Wir werden das Gewebevolumen der Fibrose, den Elastingehalt, den Gehalt glatter Zellen und die Anzahl wie zuvor von Preil et al. (15) beschrieben quantifizieren.

Plasmamessungen von Basalmembranproteinen Wir planen, die Mengen zirkulierender Fragmente mehrerer der gleichen Proteine ​​wie oben erwähnt zu messen, d. h. Kollagen Typ IV (C4M3a, C4M), Biglycan (BGN) und Laminin sowie Fibulin-1. Diese Assays wurden von Nordic Biosciences entwickelt. Pilotdaten einer kleinen Gruppe unserer kombinierten diabetischen und nicht-diabetischen Patienten (n=36) zeigen, dass die Plasmaspiegel dieser Komponenten gut mit HbA1c korrelieren (C4M3a: r=0,39, p<0,05, C4M2: r=0,36, p<0,05, BGN: r = 0,45, p < 0,01, Signe Holm Nielsen et al., Nordic Bioscience, unveröffentlicht).

Ergebnismessungen

Wir werden mögliche Zusammenhänge zwischen Plasma- und Gewebekonzentrationen der spezifischen Proteine ​​und mehreren klinischen Parametern untersuchen, die in einem 2- bis 8-jährigen Nachbeobachtungszeitraum nach der Entnahme von arteriellem Gewebe registriert wurden. Zu den Folgeparametern gehören die folgenden drei Typen:

1. Parameter in Bezug auf das Reparaturschiff, d. h. LIMA-Lumengröße in der letzten Koronararteriographie, die nach der Operation durchgeführt wurde, im Vergleich zur LIMA-Lumengröße bei der Operation
2. Herzbezogene Parameter, d.h. MI, Angina, Re-CAD, Herzinsuffizienz
3. Parameter im Zusammenhang mit dem Auftreten von generalisierten kardiovaskulären Ereignissen und diabetischen Komplikationen in der Diabetikergruppe.

Uns liegt ein Teil der operierten Patienten mit erneuter Koronararteriographie vor (ca. 35 %). Wir sind uns bewusst, dass diese Untergruppe aufgrund klinischer Indikationen für eine erneute Arteriographie voreingenommen ist, die konkurrierende Gründe für ein kleineres LIMA-Lumen bei der erneuten Arteriographie angeben. Wir messen die Lumengröße dieser inneren Brustarterie aus der Koronararteriographie und vergleichen sie mit der Größe des Gefäßes zum Zeitpunkt der Entnahme bei der Operation, wo sie histologisch gemessen werden kann. Obwohl die beiden Methoden möglicherweise nicht gleich kalibriert sind, gehen wir davon aus, dass die Verzerrung bei allen Patienten ungefähr gleich ist. In dieser Untergruppe messen wir Korrelationen zwischen Lumendurchmesseränderung (oder Okklusion) und Plasma- und Arterienmessungen der ausgewählten Proteine.

Folgende klinische Nachsorgeparameter werden erfasst: Gesamtmortalität, nicht tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation, Herzstillstand mit Reanimation, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder instabiler Angina pectoris, nicht tödlicher Schlaganfall, Progression einer Nephropathie oder Retinopathie. Das Fortschreiten der Nephropathie ist definiert als Nierenversagen (definiert durch die Notwendigkeit einer chronischen Dialyse), Entwicklung einer Makroalbuminurie oder Verdopplung von s-Kreatinin (nur über 200 uM). Die Entwicklung einer Retinopathie ist definiert als proliferative Retinopathie oder Makulaödem, das eine Lasertherapie, Vitrektomie oder diabetesbedingte Blindheit erfordert (Snellen-Sehschärfe unter 0,1). Der Tod wird aus dem Zivilmeldesystem erhalten. Die einzelnen Diagnosen, Operationen und Verfahrenscodes werden aus dem Dänischen Nationalen Patientenregister bezogen. Das P-Kreatinin- und U-Albumin-Kreatinin-Verhältnis wird über die Laborergebnisdatenbank ermittelt. Unser primärer Endpunkt ist definiert als eine Kombination aus kardialen Ereignissen (MI, koronare Revaskularisation, plötzlicher Herztod, Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz oder Angina pectoris). Es wird eine Ereignisrate von 2 % pro Jahr erwartet (ref), d. h. ungefähr 60 Ereignisse von allen unseren 600 Patienten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren.

Darüber hinaus werden wir die Zusammenhänge zwischen Plasma- und arteriellen Gewebespiegeln der gemessenen Komponenten untersuchen. Wir werden auch beurteilen, ob bestimmte Proteine ​​mit der Prävalenz und Inzidenz von diabetischen mikrovaskulären Erkrankungen wie oben definiert zusammenhängen (d. h. Albuminurie, Niereninsuffizienz, Retinopathie).

In unserer Datenbank werden zum Zeitpunkt der Operation klinische Daten zu Diabetesdebüt, Medikation, biochemischen Daten zum Zeitpunkt der Operation und Komorbiditäten gespeichert.

Planen Sie Analysen ein

1. Testen Sie, ob der „Basement Membrane Protein Risk Score“ negativ assoziiert ist

   1. Lumengröße aus der im Zusammenhang mit der Operation durchgeführten Koronararteriographie
   2. Das Verhältnis zwischen der Lumengröße aus der erneuten Koronararteriographie und derjenigen, die in Bezug auf die Operation durchgeführt wurde, unter Verwendung von univariaten und multivariaten Regressionsanalysen
2. Testen Sie, ob der „Basement Membrane Proteins Risk Score“ den zusammengesetzten kardialen Endpunkt (MI, koronare Revaskularisation, plötzlicher Herztod, Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz oder Angina pectoris) vorhersagt, indem Sie univariate und multivariate Cox-Regressionsanalysen verwenden (primärer Endpunkt).
3. Testen Sie mithilfe von univariaten und multivariaten Cox-Regressionsanalysen, ob der "Basement Membrane Proteins Risk Score" den breiten zusammengesetzten Endpunkt aus Gesamtmortalität, schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen, Progression von Nephropathie oder Retinopathie vorhersagt

Statistische Analyse, Bioinformatik, Power-Schätzung und Überlegungen zur Stichprobengröße Die Daten werden sowohl unter Verwendung einfacher Korrelationsanalysen als auch proportionaler Hazard-Modelle mit Anpassungen für die Nachbeobachtungszeit und relevante klinische Parameter analysiert. Fisher's Exact Test und Chi-Quadrat-Tests werden verwendet, um die Ereignisraten in Patientengruppen mit hohen oder niedrigen Mengen spezifischer Proteine ​​zu bewerten. Die Benjamini-Hochberg-Methode wird verwendet, um bei Mehrfachtests zu korrigieren, wo dies geeignet ist. Die Analysen werden in erster Linie in der Gesamtgruppe von Personen (n=600) durchgeführt, die auf Wechselwirkungen bei Vorhandensein von T2DM testen, aber es wird auch eine Untergruppenanalyse bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern durchgeführt.

Die Berechnung des Stichprobenumfangs für den primären Endpunkt (Zusammensetzung kardialer Ereignisse) wird wie folgt berechnet: Wir nehmen an, dass die Anzahl und der Anteil der Ereignisse sein werden: BM-Score 0: n = 50, Ereignisse: 2 %, BM-Score 1: n=100, Events: 6 %, BM-Score 2: n=150, Events: 8 %, BM-Score 3: n=150, Events: 10 %, BM-Score : n=100, Events: 15 %, BM-Score 5: n=50, Ereignisse: 22 %. Die Berechnung der erforderlichen Anzahl von Individuen muss einen statistischen Unterschied zwischen der Gruppe mit der Punktzahl 0 und der Gruppe mit der Punktzahl 5 von 50 in jeder Gruppe finden.

Durchführbarkeit und Projektorganisation Das Projekt wird am Zentrum für individualisierte Medizin bei arteriellen Erkrankungen (CIMA), dem Zentrum für klinische Proteomik und der Abteilung für klinische Biochemie und Pharmakologie des Universitätskrankenhauses Odense durchgeführt. Alle Instrumente und Expertisen sind vorhanden. Methoden zur Proteomanalyse von arteriellem Gewebe wurden entwickelt.

Erwartete Auswirkungen der Ergebnisse und Perspektive Weniger als zehn frühere Arbeiten weltweit haben über die Verwendung der Proteomanalyse an menschlichem Arteriengewebe berichtet, die meisten davon unter Verwendung von Material von weniger als 10 Personen. Frühere Studien haben gezeigt, dass histologische Zeichen eines dysfunktionalen Umbaus (Hypertrophie) in kleinen Gefäßen sehr gut kardiovaskuläre Ereignisse vorhersagen (21). Über strukturelle und molekulare Aspekte in größeren Arterien ist jedoch nichts bekannt.

Die Ergebnisse der vorgeschlagenen Studie könnten darauf hinweisen, ob die Mengen an arteriellen Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie bei T2DM verändert sind, mit der Entwicklung kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert sind. Daher werden wir neue Erkenntnisse über wichtige molekulare Signalwege generieren, die ursächlich an der Entstehung arterieller Erkrankungen beteiligt sein können. Die Identifizierung solcher Proteine ​​ist wichtig, um neue Behandlungsmodalitäten und Biomarker für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu finden.

Wir erwarten zeigen zu können, dass quantitative Veränderungen spezifischer Proteine ​​und Proteingruppen im Gefäßsystem und im Plasma die Entwicklung verschiedener CVD-Ergebnisse vorhersagen. Solche Befunde werden die Gesamthypothese stark stützen, dass allgemeine arterielle Veränderungen bei Diabetes wichtig für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind.

Studie 2

Hypothese Wir stellen die Hypothese auf, dass Patienten mit T2DM ein dysfunktionales Carotis-Remodeling mit stärker nach innen gerichtetem Remodeling und Abnahme des Lumendurchmessers aufweisen. Das übergeordnete Ziel besteht darin, die relative Bedeutung verschiedener kardiovaskulärer Risikofaktoren für den Umbau der Halsschlagader zu untersuchen, die anhand des Karotislumens, der IMT und der Querschnittsfläche (CA) in CCA bzw. der Bifurkation bewertet werden.

Die konkreten Hypothesen lauten:

1. Die Bifurkation vs. CCA zeigt eine stärkere Remodellierung nach innen, da sie anfälliger für Arteriosklerose ist
2. Glukoseintoleranz und in höherem Maße T2DM sind mit einem höheren Grad an innerem Umbau verbunden
3. Dieser höhere Grad an Remodellierung nach innen ist mit einer erhöhten arteriellen Steifheit verbunden, die durch cfPWV und Veränderungen der Lamina basalis, die durch ausgewählte Marker bewertet werden, bewertet wird

Patienten und Methoden Diese Studie ist eine Teilstudie der großen Malmö Diet and Cancer Study, in der 1991-94 (Basislinie) und erneut 2007-12 (Erneutuntersuchung) bei 3426 schwedischen Männern und Frauen mittleren Alters ein Ultraschall der Halsschlagader durchgeführt wurde. .

Statistische Analyse, Bioinformatik, Power-Schätzung und Überlegungen zur Stichprobengröße In multiplen Regressionsanalysen werden wir den Zusammenhang zwischen testen

1. CV-Risikofaktoren und IMT, Lumen, CA und Dehnbarkeit in CCA und die Bifurkation zu Studienbeginn
2. CV-Risikofaktoren und IMT, Lumen, CA und Dehnbarkeit in CCA und die Bifurkation bei der Nachuntersuchung
3. Änderungen der kardiovaskulären Risikofaktoren und Änderungen der IMT, des Lumens, der CA und der Dehnbarkeit der CCA und die Gabelung zwischen Ausgangswert und erneuter Untersuchung
4. Serumspiegel ausgewählter Marker für Veränderungen der Lamina basalis und CV-Risikofaktoren, cfPWV sowie IMT, Lumen, CA und Dehnbarkeit in CCA und der Bifurkation bei Nachuntersuchung
5. Test auf Geschlecht, Nüchternglukose, T2DM, CCA-Dehnbarkeit, cfPWV und ausgewählte Marker für Veränderungen in der Interaktion der Lamina basalis mit den oben genannten Assoziationen.

Durchführbarkeit und Projektorganisation Dieses Projekt wird am Zentrum für individualisierte Medizin bei arteriellen Erkrankungen (CIMA), Zentrum für klinische Proteomik und der Abteilung für klinische Biochemie und Pharmakologie des Universitätskrankenhauses Odense, Odense, Dänemark, durchgeführt. Alle Instrumente sind verfügbar und Fachwissen ist zugänglich.

Erwartete Auswirkung der Ergebnisse und Perspektive Die Ergebnisse aus Studie 2 können neue Erkenntnisse und ein tieferes Verständnis darüber generieren, wie T2DM die Halsschlagader, den Grad des inneren Umbaus und die Lumenreduktion beeinflusst. Dies könnte die Art und Weise verändern, wie wir Diabetiker mit Arteriosklerose der Halsschlagader behandeln, da diese Patienten ein hohes Risiko haben, eine totale Stenose der Halsschlagader zu entwickeln. Die Kenntnis der dahinter stehenden Pathogenese ist der Schlüssel zu früherer Intervention und Risikominderung für den Patienten.

Bezüglich der beiden Studien 1 und 2

Praktische Durchführung der Studie 1 und 2 Der Bewerber nimmt an Proteomanalysen und histomorphometrischen Analysen des Gewebes teil. Alle Fachkenntnisse und Geräte sind in der Abteilung für klinische Biochemie und Pharmakologie des Universitätskrankenhauses Odense verfügbar. Die Datenanalyse erfolgt durch den Antragsteller und Publikationen werden primär vom Antragsteller als Erstautor verfasst. Der Antragsteller misst das Lumen der Halsschlagadern und der Halsschlagader unter Verwendung gespeicherter Cine-Loop-Aufzeichnungen.

Erwartete Veröffentlichungen in Studie 1 und 2

1. Veränderungen in arteriellen und Plasmamatrixproteinen in Bezug auf die Entwicklung von LIMA-Durchmessern nach CABG (Autoren: Thorsen, AF, Overgaard, M, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Rasmussen, LM)
2. Veränderungen in arteriellen und Plasmamatrixproteinen in Bezug auf kardiovaskuläre Mortalität, Proteomanalyse in Bezug auf das Ergebnis nach CABG (Autoren: Thorsen, AF, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Overgaard, M, Rasmussen, LM)
3. Der Einfluss von Glukoseintoleranz und offenem Diabetes auf arterielle Versteifung, atherosklerotische Plaques und Umbau der Halsschlagader (Autoren: Thorsen, AF, Malmø-Forscher, Rasmussen, LM, Olsen, MH) Diese Vorschläge können sich je nach Entwicklung der Arterien ändern Untersuchungen.

Zeitplan

Juni 2018 Beginn der Proteomanalyse in Studie 1. November 2018 Beginn der Datenanalyse in Studie 2. Juni 2019 Abschluss der Studie 2. Dezember 2019 Abschluss der Proteomanalyse in Studie 1. Dezember 2019 Beginn der Datenanalyse in der Studie 1. Dezember 2020 Abschluss der Studie 1. Januar-Juni 2021 Abschluss des PhD-Studiums

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