Артериальный состав и сердечно-сосудистые исходы при СД (ACCODIS)

Описание докторской диссертации

Артериальная стенка у пациентов с диабетом: предсказывают ли изменения в белках базальной мембраны артерий будущие артериальные заболевания? Изменились ли процессы ремоделирования?

Заявитель: Энн-Софи Фаарванг Торсен1, доктор медицины

Главный научный руководитель: профессор Ларс Мельхольт Расмуссен1

Соруководители: доц. Профессор Майкл Хект Олсен2

доц. Профессор Мартин Овергаард1

Соавторы: директор Мортен Карсдал, Nordic Bioscience3

Консультант Ларс Питер Рибер4

Профессор Питер Нильссон5

1: Отделение клинической биохимии и фармакологии, университетская больница Оденсе. 2: Отделение внутренних болезней, больница Холбек, Университет Южной Дании. 3: Nordic Biosciences 4: Отделение сердечно-сосудистой и торакальной хирургии, Университетская больница Оденсе 5: Исследование диеты и рака Мальмё, Мальмё, Швеция

Описание проекта Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) часто встречаются у лиц с сахарным диабетом 2 типа (СД2), а смертность после кардиологических вмешательств и сердечно-сосудистых осложнений при СД2 значительно выше. Недавно мы идентифицировали серию отчетливых молекулярных изменений в неатеросклеротических участках артериального дерева при диабете, которые представляют собой элементы генерализованной диабетической сосудистой патологии. Неизвестно, связаны ли эти генерализованные диабетические изменения с развитием клинических сердечно-сосудистых заболеваний.

Общая гипотеза Наша общая гипотеза заключается в том, что специфические изменения артериального белка, особенно связанные с молекулами базальной мембраны, наблюдаемые при СД2, сопровождаются дисфункциональным ремоделированием сосудов (внутрь, а не наружу). Такие изменения могут служить фоном для уменьшения просвета в связи с нарастанием атеросклероза при диабете и объяснять высокую частоту сердечно-сосудистых заболеваний у этих пациентов.

Цели и дизайн исследования

В этом докторском проекте мы проверим два аспекта этой гипотезы со следующими целями:

1. Мы определим, является ли наличие диабетического артериального протеина предиктором будущей частоты сердечно-сосудистых событий и возникновения уменьшения просвета и, в конечном счете, окклюзии восстановительного сосуда (левая внутренняя грудная артерия (LIMA)) после операций шунтирования.

   Мы будем количественно определять специфические белки базальной мембраны артерий с помощью целевого анализа протеома в неатеросклеротической артериальной ткани человека (восстановленная артерия после операции коронарного шунтирования) и в плазме с помощью иммуноанализа большой группы пациентов с коронарным шунтированием с или без СД2. В последующем исследовании мы определим, предсказывает ли концентрация этих компонентов окклюзию (клинический показатель уменьшения просвета) самого восстановительного сосуда, частоту сердечно-сосудистых событий и/или развитие диабетического заболевания мелких и крупных сосудов.

2. Мы определим, происходит ли дисфункциональное ремоделирование артерий при СД2 или у пациентов с нарушением уровня глюкозы натощак в связи с образованием бляшек в сонной артерии. толщина) и кровяное давление у ранее сканированных людей из исследования диеты и рака Мальмё.

Перспективы Результаты предоставят важную информацию о том, участвуют ли изменения артериального матрикса при диабете в развитии сердечно-сосудистых симптомов и, кроме того, определят, происходит ли дисфункциональное ремоделирование при диабете.

Такое патофизиологическое понимание является предпосылкой для:

• лучшие биомаркеры для диагностики и стратификации пациентов с СД2 с риском артериального заболевания
• разработка новых мишеней для лечения осложнений со стороны крупных сосудов при сахарном диабете

Актуальность темы СД2 — тяжелое заболевание, приводящее к поражению различных систем органов, в том числе сердечно-сосудистой системы (1). Диабет представляет собой глобальную угрозу, которая затрагивает все части мира. Число людей, страдающих СД2, увеличивается и, как ожидается, к 2030 году во всем мире достигнет более 350 миллионов человек (2). Пациенты с СД2 имеют повышенный риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инсульт и острый инфаркт миокарда (ОИМ), и имеют более короткую ожидаемую продолжительность жизни (3, 4). Диабет также увеличивает риск микрососудистых осложнений, таких как диабетическая ретинопатия (5).

Артериальная ткань поражается при сахарном диабете. Артериальная патология включает изменения во внеклеточном матриксе, повышенную жесткость артерий, дисфункциональное ремоделирование (6), эндотелиальную дисфункцию и ускоренный атеросклероз. Предполагается, что жесткость артерий у больных диабетом с гипертензией коррелирует с эндотелиальной дисфункцией (7). Как показано в шведском исследовании SWEDEHEART, пациенты с СД2, перенесшие операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ), имеют повышенный риск смерти по сравнению с пациентами без диабета (8). Диабет влияет на долгосрочную выживаемость после КШ, а если у пациента диабетическая нефропатия или другие диабетические сосудистые осложнения, разница становится еще более значительной (9). Точные механизмы, связывающие СД2 с сердечно-сосудистыми заболеваниями, до конца не изучены. В последние годы мы выявили молекулярные изменения в артериальной стенке у людей с СД2. Используя методы микрочипов для анализа РНК, мы обнаружили, что специфические молекулярные пути были изменены в артериальной ткани при диабете. Эти нарушенные пути включали передачу сигналов инсулина и биосинтез матрикса (10). Мы также наблюдали, что базальная мембрана и связанная с эластином молекула, называемая фибулином-1, присутствует в повышенных количествах при диабете (11-13). Впоследствии мы смогли показать, что повышенное количество фибулина-1 в плазме коррелирует с сердечно-сосудистыми заболеваниями и предсказывает смертность (11, 13, 14). Недавно мы использовали протеомный анализ артерий человека, чтобы найти артериальные белки с различной концентрацией в диабетических артериях (15).

Мы заметили, что большинство белков базальной мембраны и некоторые белки, связанные с фенотипическими состояниями гладких мышц, в сочетании с другими пептидами присутствуют в измененных концентрациях при диабете.

Как упоминалось ранее, мы понимаем только некоторые процессы, которые связывают диабет с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Нам еще предстоит определить, действительно ли вышеупомянутые результаты связаны с развитием клинических ССЗ.

Общая гипотеза этого докторского проекта представлена ​​на приведенном выше рисунке 1: Метаболические и гормональные факторы приводят к диффузным изменениям базальной мембраны артерий в артериальном дереве. Это приводит к изменению способности артериальной стенки к адаптации путем внешнего ремоделирования, что является нормальным последствием атеросклероза. Наоборот, происходит внутреннее сморщивание, приводящее к закупорке просвета. Таким образом, генерализованные диабетические изменения артериального матрикса могут в конечном итоге привести к обструкции просвета артерий и клиническим симптомам, связывающим молекулярные изменения с развитием ССЗ.

Пациенты с СД2 имеют повышенный уровень фибулина-1 в сыворотке, повышенную экспрессию элементов из базальной пластинки левой внутренней грудной артерии и повышенное гликирование коллагена в артериальной стенке из-за гипергликемии (13). Все это может способствовать повышенной жесткости центральной артерии, наблюдаемой при СД2, которую можно оценить по скорости пульсовой волны сонной артерии (cfPWV). Нормальное старение, а также гипертония в сонных артериях связаны с гипертрофическим ремоделированием с увеличением как диаметра просвета, так и толщины стенки, оцениваемой по толщине интима-медиа (ТИМ). Недавно мы продемонстрировали, что прогрессирование ТИМ связано с суммой сердечно-сосудистых факторов риска, но с различным вкладом отдельных факторов риска в общую сонную артерию (ОСА) и бифуркацию соответственно. Тем не менее, только ТИМ может не полностью отражать ремоделирование сонной артерии, потому что просвет может изменяться иначе, чем ТИМ, в ответ на определенные сердечно-сосудистые факторы риска. Прогрессирование ТИМ положительно связано с большинством факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как увеличение просвета в первую очередь связано со старением и артериальной гипертензией (16). Кроме того, было продемонстрировано, что коронарный атеросклероз приводит к внутреннему, а не внешнему ремоделированию при СД2, что может быть вторичным по отношению к более жестким артериям и объясняет обратный результат после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) при СД2.

Исследование PhD будет состоять из двух независимых подисследований, как описано ниже.

Исследование 1

Гипотеза Мы предполагаем, что количество белков базальной мембраны в артериальной ткани и плазме крови пациентов с СД2 может предсказать долгосрочный клинический исход.

Пациенты и методы Из большинства операций коронарного шунтирования, проведенных в OUH за последние 8 лет, мы обеспечили немедленную обработку и хранение восстановительной артерии (внутренней грудной артерии). Среднюю часть каждой артерии освобождают от окружающей ткани, разрезают, кратковременно фиксируют формалином и заливают парафином. Остальные ткани замораживаются. Ткань хранится в «Биобанке артерий Оденсе», где с 2008 года непрерывно собираются образцы тканей и крови пациентов, перенесших АКШ. Мы включим в наш биобанк всех пациентов с доступной тканью, а это будет примерно 180 пациентов с СД2 и 420 пациентов без диабета.

Этические соображения Все участники дали письменное информированное согласие, и исследование было одобрено местными комитетами по этике (S-20100044). Клинические исследования будут одобрены Региональным комитетом по научной этике Южной Дании, и обо всех проектах будет сообщено в Датское агентство по защите данных.

Целевой анализ протеома артериальной ткани Количественный целенаправленный анализ протеома на основе масс-спектрометрии будет выполняться на небольшом количестве артериальной ткани с использованием модификаций наших недавно разработанных протоколов. Будет использовано четыре среза ткани, залитой в парафин, от каждого пациента, и будет проведен целенаправленный анализ протеома на основе методов, основанных как на анализе протеома артериальной стенки (15, 17, 18), так и на мультиплексном, целенаправленном анализе LC-MS различных белков в других исследованиях (19, 20). Наш анализ протеома основан на материале из срезов той же ткани, фиксированной формалином и залитой парафином (FFPE), которая использовалась для гистологии. Мы будем количественно определять пептиды, полученные из большого количества белков, в которых мы ранее обнаружили изменения при диабете, т. е. цепи коллагена IV типа альфа 1 и альфа 2, нидоген, бигликан, ламинин и десмин, и, кроме того, будем использовать количество альфа-гладкомышечного актина и виментина. в качестве контроля, так как ранее никаких изменений у больных СД2 не наблюдалось.

На основании этих результатов мы рассчитаем составную «оценку риска для базальной мембраны». Эта оценка основана на том, что каждый белок базальной мембраны соответствует 0, если концентрация ниже медианы, и 1, если концентрация выше. Комбинированный показатель базальной мембраны рассчитывается как сумма каждого из пяти белков, т. е. он может иметь значения от 0 до 5.

Количественные гистоморфометрические расчеты Мы будем количественно определять объем ткани с фиброзом, содержание эластина, содержание гладких клеток и их количество, как описано ранее Preil et al (15).

Плазменные измерения белков базальной мембраны. Мы планируем измерить количество циркулирующих фрагментов нескольких белков, упомянутых выше, то есть коллагена IV типа (C4M3a, C4M), бигликана (BGN) и ламинина, а также фибулина-1. Эти тесты были разработаны Nordic Biosciences. Пилотные данные по небольшой группе пациентов с диабетом и без него (n=36) показывают, что уровень этих компонентов в плазме хорошо коррелирует с HbA1c (C4M3a: r=0,39, p<0,05, С4М2: г=0,36, р<0,05, лв: r=0,45, p<0,01, Signe Holm Nielsen et al., Nordic Bioscience, неопубликовано).

Измерение результатов

Мы изучим возможные связи между концентрациями специфических белков в плазме и тканях и несколькими клиническими параметрами, зарегистрированными в период наблюдения 2-8 лет после забора артериальной ткани. Последующие параметры будут включать следующие три типа:

1. Параметры, относящиеся к ремонтному судну, т.е. Размер просвета LIMA на последней коронарной артериографии, выполненной после операции, по сравнению с размером просвета LIMA во время операции
2. Параметры, относящиеся к сердцу, т.е. ИМ, стенокардия, повторная ИБС, сердечная недостаточность
3. Параметры, связанные с возникновением генерализованных сердечно-сосудистых событий и диабетических осложнений в диабетической группе.

У нас имеется подгруппа оперированных больных с повторной коронарной артериографией (примерно 35 %). Мы знаем, что эта подгруппа необъективна из-за клинических показаний к повторной артериографии, что дает конкурирующие причины меньшего просвета LIMA при повторной артериографии. Мы измерим размер просвета этой внутренней грудной артерии с помощью коронарной артериографии и сравним его с размером сосуда во время сбора урожая во время операции, где его можно будет измерить с помощью гистологии. Хотя эти два метода могут быть неодинаково откалиброваны, мы предполагаем, что систематическая ошибка примерно одинакова для всех пациентов. В этой подгруппе мы будем измерять корреляции между изменением диаметра просвета (или окклюзией) и показателями выбранных белков в плазме и артериях.

Регистрируются следующие клинические параметры наблюдения: смертность от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, остановка сердца с реанимацией, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии, нефатальный инсульт, прогрессирование нефропатии или ретинопатии. Прогрессирование нефропатии определяется как почечная недостаточность (определяемая необходимостью хронического диализа), развитие макроальбуминурии или удвоение уровня s-креатинина (только выше 200 микромоль). Развитие ретинопатии определяется как пролиферативная ретинопатия или макулярный отек, которые требуют лазерной терапии, витрэктомии или слепоты, связанной с диабетом (острота зрения по Снеллену ниже 0,1). Информация о смерти получена из системы регистрации актов гражданского состояния. Индивидуальные коды диагнозов, операций и процедур берутся из Датского национального регистра пациентов. Соотношение P-креатинина и U-альбумина-креатинина получают из базы данных лабораторных результатов. Наша первичная конечная точка определяется как совокупность сердечных событий (ИМ, коронарная реваскуляризация, внезапная смерть, госпитализация по поводу сердечной недостаточности или стенокардии). Ожидается, что частота событий составит 2% в год (ссылка), т.е. примерно 60 событий из всех наших 600 пациентов после среднего периода наблюдения 5 лет.

Кроме того, мы будем исследовать ассоциации между уровнями измеряемых компонентов в плазме и артериальной ткани. Мы также оценим, связаны ли определенные белки с распространенностью и заболеваемостью диабетическими микрососудистыми заболеваниями, как определено выше (т.е. альбуминурия, почечная недостаточность, ретинопатия).

Клинические данные о дебюте сахарного диабета, медикаментозном лечении, биохимические данные с момента операции и сопутствующие заболевания сохраняются в нашей базе данных на момент операции.

План анализов

1. Проверьте, не связана ли «оценка риска белка базальной мембраны» с

   1. Размер просвета коронарной артериографии, выполненной в связи с операцией
   2. Соотношение между размером просвета на восстановленной коронарной артериографии и размером, выполненным по отношению к операции с использованием одномерного и многомерного регрессионного анализа
2. Проверьте, предсказывает ли «Шкала риска белков базальной мембраны» составную сердечную конечную точку (ИМ, коронарную реваскуляризацию, внезапную смерть, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или стенокардии) с использованием одномерного и многомерного регрессионного анализа Кокса (первичная конечная точка).
3. Проверить, предсказывает ли «Шкала риска белков базальной мембраны» широкую комбинированную конечную точку смертности от всех причин, основных сердечно-сосудистых событий, прогрессирования нефропатии или ретинопатии с использованием одномерного и многомерного регрессионного анализа Кокса.

Статистический анализ, биоинформатика, оценка мощности и размер выборки. Данные будут анализироваться с использованием как простого корреляционного анализа, так и моделей пропорционального риска с поправками на время наблюдения и соответствующие клинические параметры. Точный критерий Фишера и критерий хи-квадрат будут использоваться для оценки частоты событий в группах пациентов с высоким или низким содержанием специфических белков. Метод Бенджамини-Хохберга будет использоваться для корректировки множественного тестирования, где это возможно. Анализы будут проводиться в первую очередь в общей группе лиц (n = 600), тестирующих взаимодействие по наличию СД2, но также будет проводиться анализ подгрупп пациентов с диабетом и без диабета.

Расчет размера выборки для первичной конечной точки (совокупность сердечных событий) рассчитывается следующим образом: Мы предполагаем, что число и доля событий будут следующими: BM-показатель 0: n=50, события: 2 %, BM-показатель 1: n=100, события: 6 %, BM-score 2: n=150, события: 8 %, BM-score 3: n=150, события: 10 %, BM-score: n=100, события: 15 %, BM-score 5: n=50, события: 22 %. Расчет необходимого количества лиц должен найти статистическую разницу между группой с 0 баллами и группой с 5 баллами, которая составляет 50 в каждой группе.

Осуществимость и организация проекта Проект осуществляется в Центре индивидуальной медицины артериальных заболеваний (CIMA), Центре клинической протеомики и отделении клинической биохимии и фармакологии университетской больницы Оденсе. Все инструменты и экспертиза доступны. Разработаны методы протеомного анализа артериальной ткани.

Ожидаемое влияние результатов и перспективы Менее десяти предыдущих работ по всему миру сообщали об использовании протеомного анализа артериальной ткани человека, в большинстве из них использовался материал менее чем 10 человек. Предыдущие исследования показали, что гистологические признаки дисфункционального ремоделирования (гипертрофии) мелких сосудов очень хорошо предсказывают сердечно-сосудистые события (21). Однако ничего не известно о структурных и молекулярных аспектах крупных артерий.

Результаты предлагаемого исследования могут указать, связано ли количество артериальных белков, о которых известно, что они изменены при СД2, с развитием сердечно-сосудистых событий. Таким образом, мы будем генерировать новые знания о важных молекулярных путях, которые могут быть причинно вовлечены в развитие артериальных заболеваний. Идентификация таких белков важна для поиска новых методов лечения и биомаркеров развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Мы надеемся, что сможем показать, что количественные изменения специфических белков и групп белков в сосудистой сети и в плазме предсказывают развитие различных исходов ССЗ. Такие результаты подтверждают общую гипотезу о том, что общие артериальные изменения при диабете важны для развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование 2

Гипотеза Мы предполагаем, что у пациентов с СД2 имеется дисфункциональное ремоделирование сонных артерий с более глубоким ремоделированием и уменьшением диаметра просвета. Общая цель состоит в том, чтобы исследовать относительную важность различных сердечно-сосудистых факторов риска для ремоделирования сонных артерий, оцениваемых по просвету сонных артерий, ТИМ и площади поперечного сечения (СА) в ОСА и бифуркации соответственно.

Конкретные гипотезы:

1. Бифуркация по сравнению с ОСА будет представлять большее внутреннее ремоделирование, поскольку она более склонна к атеросклерозу.
2. Непереносимость глюкозы и, в большей степени, СД2 связаны с более высокой степенью внутреннего ремоделирования.
3. Эта более высокая степень внутреннего ремоделирования связана с повышенной жесткостью артерий, оцениваемой с помощью cfPWV, и изменениями в базальной пластинке, оцениваемыми с помощью выбранных маркеров.

Пациенты и методы Это исследование является подисследованием крупного исследования диеты и рака в Мальмё, в котором УЗИ сонных артерий проводилось у 3426 шведских мужчин и женщин среднего возраста в 1991-94 гг. (исходный уровень) и повторно в 2007-12 гг. (повторное обследование). .

Статистический анализ, биоинформатика, оценка мощности и размер выборки. При множественном регрессионном анализе мы проверим связь между

1. Факторы сердечно-сосудистого риска и ТИМ, просвет, СА и растяжимость в СА и бифуркация на исходном уровне
2. Факторы сердечно-сосудистого риска и ТИМ, просвет, СА и растяжимость в ОСА и бифуркация при повторном обследовании
3. Изменения факторов сердечно-сосудистого риска и изменения ТИМ, просвета, СА и растяжимости в ОСА, а также раздвоение между исходным уровнем и повторным обследованием
4. Уровни в сыворотке отдельных маркеров изменений базальной пластинки и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, cfPWV, а также ТИМ, просвета, СА и растяжимости в ОСА и бифуркации при повторном обследовании
5. Тест на пол, уровень глюкозы натощак, СД2, растяжимость ОСА, cfPWV и выбранные маркеры изменения взаимодействия базальной пластинки на вышеуказанные ассоциации.

Осуществимость и организация проекта Этот проект будет осуществляться в Центре индивидуальной медицины при артериальных заболеваниях (CIMA), Центре клинической протеомики и на кафедре клинической биохимии и фармакологии университетской больницы Оденсе, Оденсе, Дания. Доступны все инструменты и доступ к экспертным знаниям.

Ожидаемое влияние результатов и перспективы Результаты исследования 2 могут дать новые знания и более глубокое понимание того, как СД2 влияет на сонную артерию, степень внутреннего ремоделирования и уменьшение просвета. Это может изменить то, как мы лечим больных сахарным диабетом с атеросклерозом сонных артерий, поскольку у этих пациентов высок риск развития тотального стеноза сонных артерий. Знание патогенеза является ключом к более раннему вмешательству и снижению риска для пациента.

Относительно обоих исследований 1 и 2

Практическое выполнение исследования 1 и 2 Заявитель примет участие в анализе протеома и гистоморфометрическом анализе ткани. Все знания и оборудование доступны в отделении клинической биохимии и фармакологии Университетской больницы Оденсе. Анализ данных будет выполняться заявителем, а публикации будут в первую очередь написаны заявителем в качестве первого автора. Заявитель измерит просвет общих сонных артерий и луковицы сонной артерии, используя сохраненные записи кинопетли.

Ожидаемые публикации в исследовании 1 и 2

1. Изменения белков матрикса артерий и плазмы в связи с развитием LIMA-диаметров после КШ (Авторы: Thorsen, AF, Overgaard, M, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Rasmussen, LM)
2. Изменения белков матрикса артерий и плазмы в связи со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, анализ протеома в связи с исходом после КШ (авторы: Thorsen, AF, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Overgaard, M, Rasmussen, LM)
3. Влияние непереносимости глюкозы и явного диабета на ригидность артерий, атеросклеротические бляшки и ремоделирование сонных артерий (авторы: Thorsen, AF, Malmø-исследователи, Rasmussen, LM, Olsen, MH). Эти предположения могут быть изменены в зависимости от развития расследования.

График

Июнь 2018 г. Начать анализ протеома в исследовании 1 ноября 2018 г. Начать анализ данных в исследовании 2 июня 2019 г. Завершить исследование 2 декабря 2019 г. Завершить анализ протеома в исследовании 1 декабря 2019 г. Начать анализ данных в исследовании 1 декабря 2020 г. Завершить исследование 1 января-июня 2021 г. Завершить аспирантуру

использованная литература

1. Гу К., Коуи К.С., Харрис М.И. Смертность взрослых с диабетом и без диабета в национальной когорте населения США, 1971–1993 гг. Уход за диабетом. 1998;21(7):1138-45.
2. Уайлд С., Роглик Г., Грин А., Сикри Р., Кинг Х. Глобальная распространенность диабета: оценки на 2000 год и прогнозы на 2030 год. Уход за диабетом. 2004;27(5):1047-53.
3. Эргул А., Келли-Коббс А., Абдалла М., Фэган С.К. Цереброваскулярные осложнения сахарного диабета: в центре внимания инсульт. Эндокринные, метаболические и иммунные нарушения. 2012;12(2):148-58.
4. Franco OH, Steyerberg EW, Hu FB, Mackenbach J, Nusselder W. Ассоциации сахарного диабета с общей продолжительностью жизни и ожидаемой продолжительностью жизни с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них. Arch Intern Med. 2007;167(11):1145-51.
5. Эллис Т.П., Чоудхури Р.Х., Каул К., Чопра М., Конер Э.М., Тарр Дж.М. и соавт. Диабетическая ретинопатия и атеросклероз: есть ли связь? Текущие обзоры диабета. 2013;9(2):146-60.
6. Дженсен Л.О., Тайссен П., Минц Г.С., Менг М., Юнкер А., Галло А. и др. Внутрисосудистая ультразвуковая оценка ремоделирования и массы бляшек контрольного сегмента у пациентов с диабетом 2 типа. Европейский кардиологический журнал. 2007;28(14):1759-64.
7. Бруно Р.М., Пенно Г., Даниэле Г., Пуччи Л., Луккези Д., Стеа Ф. и др. Сахарный диабет 2 типа ухудшает жесткость артерий у пациентов с артериальной гипертензией из-за эндотелиальной дисфункции. Диабетология. 2012;55(6):1847-55.
8. Holzmann MJ, Rathsman B, Eliasson B, Kuhl J, Svensson AM, Nystrom T, et al. Отдаленный прогноз у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа после коронарного шунтирования. Журнал Американского колледжа кардиологов. 2015;65(16):1644-52.
9. Ливитт Б.Дж., Шеппард Л., Мэлони С., Клаф Р.А., Брэкстон Дж.Х., Чарльзворт Д.К. и др. Влияние диабета и связанных с ним состояний на долгосрочную выживаемость после операции аортокоронарного шунтирования. Тираж. 2004;110(11 Приложение 1):II41-4.
10. Сков В., Кнудсен С., Олесен М., Хансен М.Л., Расмуссен Л.М. Профилирование глобальной экспрессии генов показывает сеть генов с нарушенной регуляцией в неатеросклеротической артериальной ткани пациентов с диабетом 2 типа. Сердечно-сосудистая диабетология. 2012;11:15.
11. Cangemi C, Skov V, Poulsen MK, Funder J, Twal WO, Gall MA, et al. Фибулин-1 является маркером изменений артериального внеклеточного матрикса при диабете 2 типа. Клиническая химия. 2011;57(11):1556-65.
12. Кангеми С., Хансен М.Л., Аргрейвс В.С., Расмуссен Л.М. Фибулины и их роль в сердечно-сосудистой биологии и заболеваниях. Успехи клинической химии. 2014;67:245-65.
13. Хансен М.Л., Расмуссен Л.М. Ассоциации между фибулином-1 плазмы, скоростью пульсовой волны и диабетом у больных ишемической болезнью сердца. Журнал диабета и его осложнений. 2015;29(3):362-6.
14. Сков В., Кангеми С., Грэм Дж., Кристенсен М.М., Гродум Э., Соренсен Д. и др. Метформин, но не розиглитазон, ослабляет повышение уровня в плазме крови нового сердечно-сосудистого маркера, фибулина-1, у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 2014;37(3):760-6.
15. Preil SA, Kristensen LP, Beck HC, Jensen PS, Nielsen PS, Steiniche T, et al. Количественный анализ протеома показывает повышенное содержание белков базальной мембраны в артериях у пациентов с диабетом 2 типа и более низкие уровни среди пользователей метформина. Кровообращение Сердечно-сосудистая генетика. 2015.
16. Росвалл М., Перссон М., Остлинг Г., Нильссон П.М., Меландер О., Хедблад Б. и др. Факторы риска прогрессирования толщины комплекса интима-медиа сонных артерий в течение 16-летнего периода наблюдения: диета Мальмё и исследование рака. Атеросклероз. 2015;239(2):615-21.
17. Лик Хансен М., Бек Х.К., Ирмухамедов А., Дженсен П.С., Олсен М.Х., Расмуссен Л.М. Протеомный анализ артериальной ткани человека выявил связь между сосудистым содержанием малых протеогликанов, богатых лейцином, и скоростью пульсовой волны. Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология. 2015;35(8):1896-903.
18. Фаарванг А.С., Рордам Прейл С.А., Нильсен П.С., Бек Х.К., Кристенсен Л.П., Расмуссен Л.М. Курение связано с меньшим количеством артериального коллагена I типа и декорина. Атеросклероз. 2016;247:201-6.
19. Кристенсен Л.П., Ларсен М.Р., Микли Х., Сааби Л., Дидерихсен А.С., Ламбрехтсен Дж. и др. Профилирование протеома плазмы при проявлениях атеросклеротического заболевания выявляет повышенный уровень цитоскелетного белка винкулина. Журнал протеомики. 2014;101:141-53.
20. Равнсборг Т., Андерсен Л.Л., Трабьерг Н.Д., Расмуссен Л.М., Дженсен Д.М., Овергаард М. Мультимаркерный прогноз гестационного диабета в первом триместре с использованием целевой масс-спектрометрии. Диабетология. 2016.
21. Матиассен О.Н., Буус Н.Х., Сихм И., Тибо Н.К., Морн Б., Шредер А.П. и соавт. Структура мелких артерий является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий при эссенциальной гипертензии. Журнал гипертонии. 2007;25(5):1021-6.