Composizione arteriosa ed esito cardiovascolare nel DIabete (ACCODIS)

Descrizione del progetto di dottorato

La parete arteriosa nei pazienti con diabete: i cambiamenti nelle proteine ​​​​della membrana basale arteriosa predicono la futura malattia arteriosa? I processi di rimodellamento sono alterati?

Ricorrente: Anne-Sofie Faarvang Thorsen1, MD

Supervisore principale: Professor Lars Melholt Rasmussen1

Correlatori: Assoc. Professor Michael Hecht Olsen2

Assoc. Professor Martin Overgaard1

Collaboratori: Direttore Morten Karsdal, Nordic Bioscience3

Consulente Lars Peter Riber4

Professor Peter Nilsson5

1: Dipartimento di biochimica clinica e farmacologia, ospedale universitario di Odense. 2: Dipartimento di Medicina Interna, Ospedale Holbaek, Università della Danimarca Meridionale. 3: Nordic Biosciences 4: Dipartimento di cardiochirurgia, vascolare e toracica, Odense University Hospital 5: Malmö Diet and Cancer Study, Malmö, Svezia

Descrizione del progetto Le malattie cardiovascolari (CVD) si verificano frequentemente tra gli individui con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e la mortalità dopo interventi cardiaci ed eventi cardiovascolari è significativamente aumentata nel T2DM. Abbiamo recentemente identificato una serie di alterazioni molecolari distinte nelle parti non aterosclerotiche dell'albero arterioso nel diabete, che rappresentano elementi della patologia vascolare diabetica generalizzata. Non è noto se queste alterazioni diabetiche generalizzate siano correlate allo sviluppo di malattie cardiovascolari cliniche.

Ipotesi generale La nostra ipotesi generale è che specifiche alterazioni delle proteine ​​arteriose, in particolare correlate alle molecole della membrana basale come si osserva nel T2DM, siano seguite da un rimodellamento vasale disfunzionale (verso l'interno invece che verso l'esterno). Tali cambiamenti possono fornire lo sfondo per la riduzione del lume in relazione all'accumulo di aterosclerosi nel diabete e spiegare l'elevata incidenza di CVD tra questi pazienti.

Obiettivi e disegni di studio

In questo progetto di dottorato, testeremo due aspetti di questa ipotesi con i seguenti obiettivi:

1. Verificheremo se la presenza di un pattern proteico arterioso diabetico predice la futura incidenza di eventi cardiovascolari e l'occorrenza di riduzione del lume e infine occlusione nel vaso di riparazione (arteria mammaria interna sinistra (LIMA)) dopo operazioni di by-pass.

   Quantificheremo specifiche proteine ​​della membrana basale arteriosa mediante analisi mirate del proteoma nel tessuto arterioso umano non aterosclerotico (l'arteria di riparazione da operazioni di by-pass coronarico) e nel plasma mediante immunodosaggi di un ampio gruppo di pazienti con by-pass coronarico con o senza T2DM. In uno studio di follow-up determineremo se la concentrazione di questi componenti predice l'occlusione (proxy clinico per la riduzione del lume) del vaso di riparazione stesso, l'incidenza di eventi cardiovascolari e/o lo sviluppo della malattia diabetica dei piccoli e grandi vasi.

2. Determineremo se il rimodellamento arterioso disfunzionale si verifica nel T2DM o nei soggetti con ridotta glicemia a digiuno in relazione all'accumulo di placca nell'arteria carotidea Identificheremo quindi l'influenza del T2DM sulla relazione tra le quantità di aterosclerosi, rimodellamento (dimensione luminale e parete spessore) e la pressione sanguigna in individui precedentemente scansionati dal Malmö Diet and Cancer Study.

Prospettiva I risultati forniranno informazioni importanti sul coinvolgimento dei cambiamenti della matrice arteriosa nel diabete nello sviluppo dei sintomi cardiovascolari e, inoltre, determineranno se si verifica un rimodellamento disfunzionale nel diabete.

Tale intuizione fisiopatologica è un prerequisito per:

• migliori biomarcatori per la diagnosi e la stratificazione dei pazienti con T2DM a rischio di malattia arteriosa
• sviluppo di nuovi bersagli per il trattamento delle complicanze dei grossi vasi nel diabete

Sfondo T2DM è una malattia grave che si traduce in affezione di vari sistemi di organi, compreso il sistema cardiovascolare (1). Il diabete è una minaccia globale che colpisce ogni parte del mondo. Il numero di persone che soffrono di T2DM è in aumento e si prevede che raggiungerà più di 350 milioni di persone in tutto il mondo nel 2030 (2). I pazienti con T2DM hanno un aumentato rischio di morbilità e mortalità per malattie cardiovascolari come ictus e infarto miocardico acuto (IMA) e hanno un'aspettativa di vita più breve (3, 4). Il diabete aumenta anche il rischio di complicanze microvascolari come la retinopatia diabetica (5).

Il tessuto arterioso è influenzato dal diabete. La patologia arteriosa comprende cambiamenti nella matrice extracellulare, aumento della rigidità arteriosa, rimodellamento disfunzionale (6), disfunzione endoteliale e aterosclerosi accelerata. Si ipotizza che la rigidità arteriosa nei pazienti diabetici con ipertensione sia correlata alla disfunzione endoteliale (7). I pazienti con diabete di tipo 2 sottoposti a intervento di bypass coronarico (CABG) hanno un aumentato rischio di morte rispetto ai pazienti non diabetici, come mostrato nello studio svedese SWEDEHEART (8). Il diabete influisce sulla sopravvivenza a lungo termine dopo CABG e se il paziente ha una malattia renale diabetica o altre complicanze vascolari diabetiche la differenza è ancora più profonda (9). Gli esatti meccanismi che collegano il T2DM alle CVD non sono completamente compresi. Negli ultimi anni, abbiamo identificato cambiamenti molecolari nella parete arteriosa negli esseri umani con T2DM. Utilizzando tecniche di microarray per l'analisi dell'RNA, abbiamo scoperto che specifici percorsi molecolari erano alterati nel tessuto arterioso nel diabete. Questi percorsi disregolati includevano la segnalazione dell'insulina e la biosintesi della matrice (10). Abbiamo anche osservato che una membrana basale e una molecola correlata all'elastina chiamata fibulina-1 sono presenti in quantità maggiori nel diabete (11-13). Successivamente, siamo stati in grado di dimostrare che una maggiore quantità di fibulina-1 nel plasma è correlata a morbilità cardiovascolari e predire la mortalità (11, 13, 14). Recentemente, abbiamo utilizzato l'analisi del proteoma delle arterie umane per trovare proteine ​​arteriose con diverse concentrazioni nelle arterie diabetiche (15).

Abbiamo osservato che la maggior parte delle proteine ​​della membrana basale e alcune proteine ​​correlate agli stati fenotipici della muscolatura liscia, in combinazione con altri peptidi, sono presenti in concentrazioni alterate nel diabete.

Come accennato in precedenza, comprendiamo solo alcuni dei processi che collegano il diabete allo sviluppo di malattie cardiovascolari. Dobbiamo ancora determinare se i risultati sopra menzionati siano effettivamente coinvolti nello sviluppo di malattie cardiovascolari cliniche.

L'ipotesi generale di questo progetto di dottorato è illustrata nella figura 1 sopra: fattori metabolici e ormonali portano a cambiamenti della membrana basale arteriosa diffusamente nell'albero arterioso. Ciò porta ad un'alterata capacità della parete arteriosa di adattarsi mediante rimodellamento verso l'esterno come normale conseguenza dell'aterosclerosi. Al contrario, si verifica un restringimento verso l'interno, che porta all'ostruzione del lume. Pertanto, i cambiamenti generalizzati della matrice arteriosa diabetica possono alla fine portare a ostruzioni del lume arterioso e sintomi clinici che associano cambiamenti molecolari allo sviluppo di CVD.

I pazienti con T2DM hanno livelli sierici elevati di fibulina-1, elevata espressione di elementi dalla lamina basale nell'arteria mammaria interna sinistra e aumento della glicazione del collagene nella parete arteriosa a causa dell'iperglicemia (13). Tutto ciò può contribuire all'aumento della rigidità arteriosa centrale osservata nel T2DM, che può essere valutata dalla velocità dell'onda del polso femorale carotideo (cfPWV). L'invecchiamento normale così come l'ipertensione è, nelle arterie carotidi, associato a rimodellamento ipertrofico con aumento sia del diametro del lume che dello spessore della parete, valutato dallo spessore intima-media (IMT). Abbiamo recentemente dimostrato che la progressione dell'IMT è associata alla somma dei fattori di rischio cardiovascolare ma con diversi contributi dei singoli fattori di rischio nell'arteria carotide comune (CCA) e nella biforcazione, rispettivamente. Tuttavia, l'IMT da solo potrebbe non riflettere completamente il rimodellamento dell'arteria carotide, perché il lume può cambiare in modo diverso rispetto all'IMT in risposta a determinati fattori di rischio cardiovascolare. La progressione dell'IMT è positivamente associata alla maggior parte dei fattori di rischio cardiovascolare, mentre l'aumento del lume è principalmente associato all'invecchiamento e all'ipertensione (16). Inoltre, è stato dimostrato che l'aterosclerosi coronarica porta al rimodellamento verso l'interno invece che verso l'esterno nel T2DM, che potrebbe essere secondario alle arterie più rigide e spiegare l'esito inverso dopo l'intervento coronarico percutaneo (PCI) nel T2DM.

Lo studio di dottorato consisterà in due sottostudi indipendenti, come descritto di seguito.

Studio 1

Ipotesi Ipotizziamo che la quantità di proteine ​​della membrana basale nel tessuto arterioso e nel plasma di pazienti con T2DM possa predire l'esito clinico a lungo termine.

Pazienti e metodi Dalla maggior parte delle operazioni di by-pass coronarico eseguite presso l'OUH negli ultimi 8 anni, abbiamo garantito l'immediata manipolazione e conservazione dell'arteria di riparazione (arteria mammaria interna). La porzione mediana di ciascuna arteria viene liberata dal tessuto circostante, tagliata, fissata in formalina per breve tempo e incorporata in paraffina. Il resto del tessuto è congelato. Il tessuto è conservato nella "Odense Artery Biobank" dove dal 2008 vengono raccolti ininterrottamente campioni di tessuto e sangue di pazienti sottoposti a CABG. Includeremo tutti i pazienti con tessuto disponibile nella nostra biobanca, che sarà di circa 180 pazienti con T2DM e 420 pazienti senza diabete.

Considerazioni etiche Tutti i partecipanti hanno dato il consenso informato scritto e lo studio è stato approvato dai comitati etici locali (S-20100044). Gli studi clinici saranno approvati dal Comitato etico scientifico regionale per la Danimarca meridionale e tutti i progetti saranno segnalati all'Agenzia danese per la protezione dei dati.

Analisi mirata del proteoma su tessuto arterioso L'analisi quantitativa mirata del proteoma basata sulla spettrometria di massa sarà eseguita su piccole quantità di tessuto arterioso utilizzando modifiche dei nostri protocolli recentemente sviluppati. Verranno utilizzate quattro sezioni di tessuto incluso in paraffina di ciascun paziente e verrà eseguita un'analisi mirata del proteoma in base ai metodi basati sia sull'analisi del proteoma della parete arteriosa (15, 17, 18) sia sull'analisi multiplex mirata LC-MS di diversi proteine ​​​​in altri studi (19, 20). La nostra analisi del proteoma si basa su materiale proveniente da fette dello stesso tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) utilizzato per l'istologia. Quantificheremo i peptidi derivati ​​da proteine ​​abbondanti, dove abbiamo precedentemente trovato cambiamenti nel diabete, cioè catena alfa 1 e alfa 2 del collagene di tipo IV, nidogeno, biglycan, laminina e desmina e utilizzeremo inoltre la quantità di actina e vimentina del muscolo liscio alfa come controlli, poiché in precedenza non erano state osservate alterazioni nei pazienti con T2DM.

Da questi risultati calcoleremo un "punteggio di rischio della membrana basale" composito. Questo punteggio si basa sul fatto che ogni proteina della membrana basale conta per 0, se la concentrazione è inferiore alla mediana e 1 se la concentrazione è superiore. Il punteggio combinato della membrana basale è calcolato come somma di ciascuna delle cinque proteine, cioè può avere valori compresi tra 0 e 5.

Calcoli istomorfometrici quantitativi Quantificheremo il volume tissutale della fibrosi, il contenuto di elastina, il contenuto di cellule lisce e il numero come precedentemente descritto da Preil et al (15).

Misurazioni plasmatiche delle proteine ​​della membrana basale Abbiamo in programma di misurare la quantità di frammenti circolanti di molte delle stesse proteine ​​menzionate sopra, cioè collagene di tipo IV (C4M3a, C4M), biglicano (BGN) e laminina, nonché fibulina-1. Questi test sono stati sviluppati da Nordic Biosciences. I dati pilota su un piccolo gruppo dei nostri pazienti diabetici e non diabetici combinati (n=36) mostrano che il livello plasmatico di questi componenti si correla bene con l'HbA1c (C4M3a: r=0,39, p<0,05, C4M2: r=0.36, p<0.05, BGN: r=0,45, p<0,01, Signe Holm Nielsen et al, Nordic Bioscience, non pubblicato).

Misurazioni dei risultati

Indagheremo possibili associazioni tra concentrazioni plasmatiche e tissutali delle proteine ​​specifiche e diversi parametri clinici registrati in un periodo di follow-up di 2-8 anni dopo il prelievo di tessuto arterioso. I parametri di follow-up includeranno i seguenti tre tipi:

1. Parametri relativi alla nave di riparazione, ad es. Dimensione del lume LIMA nell'ultima arteriografia coronarica eseguita dopo l'operazione rispetto alla dimensione del lume LIMA durante l'operazione
2. Parametri relativi al cuore, ad es. MI, angina, re-CAD, insufficienza cardiaca
3. Parametri relativi al verificarsi di eventi cardiovascolari generalizzati e complicanze diabetiche nel gruppo diabetico.

Abbiamo a disposizione una sottofrazione dei pazienti operati con coronarografia rinnovata (circa il 35%). Siamo consapevoli che questo sottogruppo è distorto a causa delle indicazioni cliniche per una rinnovata arteriografia che danno ragioni concorrenti per un lume LIMA più piccolo alla rinnovata arteriografia. Misureremo la dimensione del lume di questa arteria mammaria interna dall'arteriografia coronarica e la confronteremo con la dimensione del vaso al momento del prelievo durante l'operazione, dove può essere misurata dall'istologia. Sebbene i due metodi possano non essere ugualmente calibrati, assumiamo che il bias sia approssimativamente lo stesso in tutti i pazienti. In questo sottogruppo misureremo le correlazioni tra variazione del diametro del lume (o occlusione) e misure plasmatiche e arteriose delle proteine ​​selezionate.

Sono registrati i seguenti parametri di follow-up clinico: mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale, rivascolarizzazione coronarica, arresto cardiaco con rianimazione, ricovero per scompenso cardiaco o angina pectoris instabile, ictus non fatale, progressione di nefropatia o retinopatia. La progressione della nefropatia è definita come insufficienza renale (definita dalla necessità di dialisi cronica), sviluppo di macroalbuminuria o raddoppio della s-creatinina (solo al di sopra di 200uM). Lo sviluppo della retinopatia è definito come retinopatia proliferativa o edema maculare che richiede terapia laser, vitrectomia o cecità correlata al diabete (acuità visiva di Snellen inferiore a 0,1). La morte è ottenuta dal sistema di registrazione civile. Le singole diagnosi, operazioni e codici di procedura sono ottenuti dal registro nazionale danese dei pazienti. Il rapporto P-creatinina e U-albumina-creatinina è ottenuto attraverso il database dei risultati di laboratorio. Il nostro endpoint primario è definito come un composito di eventi cardiaci (MI, rivascolarizzazione coronarica, morte improvvisa, ricovero per insufficienza cardiaca o angina pectoris). Il tasso di eventi dovrebbe essere del 2% annuo (rif), ovvero circa 60 eventi su tutti i nostri 600 pazienti dopo il tempo medio di follow-up di 5 anni.

Inoltre, studieremo le associazioni tra i livelli di tessuto arterioso e plasmatico dei componenti misurati. Giudicheremo anche se proteine ​​specifiche sono correlate alla prevalenza e all'incidenza della malattia microvascolare diabetica come definita sopra (es. albuminuria, insufficienza renale, retinopatia).

I dati clinici riguardanti il ​​debutto del diabete, i farmaci, i dati biochimici dal momento dell'operazione e le comorbilità sono archiviati nel nostro database al momento dell'operazione.

Piano per le analisi

1. Verifica se il "punteggio di rischio delle proteine ​​​​della membrana basale" è associato negativamente a

   1. Dimensione del lume dall'arteriografia coronarica eseguita in relazione all'operazione
   2. Il rapporto tra la dimensione del lume dalla coronarografia rinnovata e quella eseguita in relazione all'operazione utilizzando analisi di regressione univariata e multivariata
2. Verificare se il "punteggio di rischio delle proteine ​​​​della membrana basale" predice l'endpoint cardiaco composito (MI, rivascolarizzazione coronarica, morte improvvisa, ricovero per insufficienza cardiaca o angina pectoris) utilizzando analisi di regressione di Cox univariate e multivariate (endpoint primario).
3. Verificare se il "Punteggio di rischio delle proteine ​​della membrana basale" predice l'ampio endpoint composito di mortalità per tutte le cause, eventi cardiovascolari maggiori, progressione della nefropatia o della retinopatia utilizzando analisi di regressione di Cox univariate e multivariate

Analisi statistica, bioinformatica, stima della potenza e considerazioni sulla dimensione del campione I dati saranno analizzati utilizzando sia semplici analisi di correlazione, ma anche modelli di rischio proporzionale con aggiustamenti per il tempo di follow-up e parametri clinici rilevanti. Il test esatto di Fisher e il test Chi-quadro saranno utilizzati per valutare i tassi di eventi in gruppi di pazienti con quantità elevate o basse di proteine ​​specifiche. Il metodo Benjamini-Hochberg verrà utilizzato per correggere i test multipli, ove opportuno. Le analisi saranno condotte principalmente nel gruppo totale di individui (n=600) testando le interazioni per la presenza di T2DM, ma verrà eseguita anche l'analisi dei sottogruppi nei pazienti diabetici e non diabetici.

Il calcolo della dimensione del campione per l'endpoint primario (composito di eventi cardiaci) viene calcolato come segue: Assumiamo che il numero e la proporzione di eventi saranno: Punteggio BM 0: n=50, eventi: 2 %, Punteggio BM 1: n=100, eventi: 6 %, punteggio BM 2: n=150, eventi: 8 %, punteggio BM 3: n=150, eventi: 10 %, punteggio BM : n=100, eventi: 15 %, Punteggio BM 5: n=50, eventi: 22 %. Il calcolo del numero necessario di individui ha bisogno di trovare una differenza statistica tra il gruppo punteggio 0 e il gruppo punteggio 5 è 50 in ciascun gruppo.

Fattibilità e organizzazione del progetto Il progetto si svolge presso il Centro per la Medicina Individualizzata nelle Malattie Arteriose (CIMA), il Centro per la Proteomica Clinica e il Dipartimento di Biochimica Clinica e Farmacologia dell'Odense University Hospital. Tutti gli strumenti e le competenze sono disponibili. Sono stati sviluppati metodi per l'analisi del proteoma del tessuto arterioso.

Impatto previsto dei risultati e prospettiva Meno di dieci articoli precedenti, in tutto il mondo, hanno riferito sull'uso dell'analisi del proteoma sul tessuto arterioso umano, la maggior parte dei quali con l'uso di materiale proveniente da meno di 10 individui. Precedenti studi hanno dimostrato che i segni istologici di rimodellamento disfunzionale (ipertrofia) nei piccoli vasi predicono molto bene gli eventi cardiovascolari (21). Tuttavia, non si sa nulla degli aspetti strutturali e molecolari nelle arterie più grandi.

I risultati dello studio proposto possono indicare se le quantità di proteine ​​arteriose, note per essere alterate nel T2DM, sono associate allo sviluppo di eventi cardiovascolari. Pertanto, genereremo nuove conoscenze riguardanti importanti percorsi molecolari, che possono essere causalmente coinvolti nello sviluppo di malattie arteriose. L'identificazione di tali proteine ​​è importante per trovare nuove modalità di trattamento e biomarcatori per lo sviluppo di malattie cardiovascolari.

Ci aspettiamo di poter dimostrare che le alterazioni quantitative di specifiche proteine ​​e gruppi di proteine ​​nel sistema vascolare e nel plasma predicono lo sviluppo di diversi esiti CVD. Tali risultati sosterranno fortemente l'ipotesi generale secondo cui le alterazioni arteriose generali nel diabete sono importanti per lo sviluppo delle malattie cardiovascolari.

Studio 2

Ipotesi Ipotizziamo che i pazienti con T2DM abbiano un rimodellamento carotideo disfunzionale con un maggiore rimodellamento verso l'interno e diminuzione del diametro del lume. L'obiettivo generale è quello di indagare l'importanza relativa dei diversi fattori di rischio cardiovascolare per il rimodellamento dell'arteria carotidea valutati dal lume carotideo, IMT e area della sezione trasversale (CA) in CCA e la biforcazione, rispettivamente.

Le ipotesi concrete sono:

1. La biforcazione vs. CCA presenterà un rimodellamento più interno poiché è più incline all'aterosclerosi
2. L'intolleranza al glucosio e, in misura maggiore, il diabete di tipo 2 sono associati a un grado più elevato di rimodellamento interno
3. Questo grado più elevato di rimodellamento interno è associato a una maggiore rigidità arteriosa valutata da cfPWV e cambiamenti nella lamina basale valutati da marcatori selezionati

Pazienti e metodi Questo studio è un sottostudio del grande Malmö Diet and Cancer Study in cui l'ecografia dell'arteria carotidea è stata eseguita su 3426 uomini e donne svedesi di mezza età nel 1991-94 (basale) e di nuovo nel 2007-12 (riesame) .

Analisi statistica, bioinformatica, stima della potenza e considerazioni sulla dimensione del campione Nelle analisi di regressione multipla testeremo l'associazione tra

1. Fattori di rischio CV e IMT, lume, CA e distensibilità in CCA e la biforcazione al basale
2. Fattori di rischio CV e IMT, lume, CA e distensibilità in ACC e biforcazione al riesame
3. Cambiamenti nei fattori di rischio CV e cambiamenti in IMT, lume, CA e distensibilità in CCA e la biforcazione tra il basale e il riesame
4. Livelli sierici di marcatori selezionati di cambiamenti nella lamina basale e fattori di rischio CV, cfPWV così come IMT, lume, CA e distensibilità in CCA e la biforcazione al riesame
5. Test per genere, glucosio a digiuno, T2DM, distensibilità CCA, cfPWV e marcatori selezionati di cambiamenti nell'interazione della lamina basale sulle associazioni di cui sopra.

Fattibilità e organizzazione del progetto Questo progetto sarà realizzato presso il Centro per la Medicina Individualizzata nelle Malattie Arteriose (CIMA), il Centro per la Proteomica Clinica e il Dipartimento di Biochimica Clinica e Farmacologia presso l'Odense University Hospital, Odense, Danimarca. Tutti gli strumenti sono disponibili e la competenza è accessibile.

Impatto previsto dei risultati e prospettiva I risultati dello studio 2 possono generare nuove conoscenze e una più profonda comprensione di come il T2DM colpisce l'arteria carotide, il grado di rimodellamento interno e la riduzione del lume. Ciò potrebbe cambiare il modo in cui trattiamo i pazienti diabetici con aterosclerosi carotidea, poiché questi pazienti sono ad alto rischio di sviluppare una stenosi totale dell'arteria carotide. La conoscenza della patogenesi alla base è la chiave per un intervento precoce e la riduzione del rischio per il paziente.

Per quanto riguarda entrambi gli studi 1 e 2

Svolgimento pratico degli studi 1 e 2 Il richiedente parteciperà all'analisi del proteoma e all'analisi istomorfometrica del tessuto. Tutte le competenze e le attrezzature sono disponibili presso il Dipartimento di Biochimica Clinica e Farmacologia, Ospedale Universitario di Odense. L'analisi dei dati sarà eseguita dal richiedente e le pubblicazioni saranno principalmente scritte dal richiedente come primo autore. Il richiedente misurerà il lume delle arterie carotidi comuni e del bulbo carotideo utilizzando registrazioni cine-loop memorizzate.

Pubblicazioni attese nello studio 1 e 2

1. Cambiamenti nelle proteine ​​della matrice arteriosa e plasmatica in relazione allo sviluppo dei diametri LIMA dopo CABG (Autori: Thorsen, AF, Overgaard, M, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Rasmussen, LM)
2. Cambiamenti nelle proteine ​​della matrice arteriosa e plasmatica in relazione alla mortalità cardiovascolare, analisi del proteoma in relazione all'esito dopo CABG (Autori: Thorsen, AF, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Overgaard, M, Rasmussen, LM)
3. L'impatto dell'intolleranza al glucosio e del diabete conclamato sull'irrigidimento arterioso, sulle placche aterosclerotiche e sul rimodellamento dell'arteria carotidea (Autori: Thorsen, AF, Malmø-researchers, Rasmussen, LM, Olsen, MH) Questi suggerimenti possono essere soggetti a modifiche a seconda dello sviluppo della indagini.

Orario

Giugno 2018 Inizia l'analisi del proteoma nello studio 1 novembre 2018 Inizia l'analisi dei dati nello studio 2 giugno 2019 Completa lo studio 2 dicembre 2019 Completa l'analisi del proteoma nello studio 1 dicembre 2019 Inizia l'analisi dei dati nello studio 1 dicembre 2020 Completa lo studio 1 gennaio-giugno 2021 Completa lo studio di dottorato

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