Skład tętnic i wyniki sercowo-naczyniowe w cukrzycy (ACCODIS)

Opis projektu doktoranckiego

Ściana tętnicy u pacjentów z cukrzycą: czy zmiany białek błony podstawnej tętnicy przewidują przyszłą chorobę tętnic? Czy procesy przebudowy uległy zmianie?

Wnioskodawca: Anne-Sofie Faarvang Thorsen1, MD

Główny promotor: prof. Lars Melholt Rasmussen1

Promotorzy: doc. Profesor Michael Hecht Olsen2

doc. Profesor Martin Overgaard1

Współpracownicy: dyrektor Morten Karsdal, Nordic Bioscience3

Konsultant Lars Peter Riber4

Profesor Peter Nilsson5

1: Zakład Biochemii Klinicznej i Farmakologii Szpitala Uniwersyteckiego w Odense. 2: Oddział Chorób Wewnętrznych, Szpital Holbaek, Uniwersytet Południowej Danii. 3: Nordic Biosciences 4: Oddział Serca, Chirurgii Naczyniowej i Klatki Piersiowej, Szpital Uniwersytecki w Odense 5: Malmö Diet and Cancer Study, Malmö, Szwecja

Opis projektu Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) często występują wśród osób z cukrzycą typu 2 (T2DM), a śmiertelność po interwencjach kardiologicznych i incydentach sercowo-naczyniowych jest znacznie zwiększona w przypadku T2DM. Niedawno zidentyfikowaliśmy szereg wyraźnych zmian molekularnych w niemiażdżycowych częściach drzewa tętniczego w cukrzycy, które reprezentują elementy uogólnionej cukrzycowej patologii naczyniowej. Nie wiadomo, czy te uogólnione zmiany cukrzycowe są związane z rozwojem klinicznych chorób sercowo-naczyniowych.

Ogólna hipoteza Nasza ogólna hipoteza jest taka, że ​​po specyficznych zmianach białek tętniczych, szczególnie związanych z cząsteczkami błony podstawnej obserwowanymi w T2DM, następuje dysfunkcyjna przebudowa naczyń (do wewnątrz zamiast na zewnątrz). Takie zmiany mogą stanowić podstawę zmniejszenia światła w związku z narastaniem miażdżycy w cukrzycy i wyjaśniać wysoką częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych wśród tych pacjentów.

Cele i projekty studiów

W tym projekcie doktoranckim przetestujemy dwa aspekty tej hipotezy w następujących celach:

1. Ustalimy, czy obecność wzorca cukrzycowego białka tętniczego jest predyktorem przyszłej częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych i wystąpienia zmniejszenia światła, a ostatecznie okluzji w naczyniu naprawczym (lewej tętnicy sutkowej wewnętrznej (LIMA)) po operacjach pomostowania.

   Ocenimy ilościowo specyficzne białka błony podstawnej tętnic za pomocą ukierunkowanej analizy proteomu w niemiażdżycowej ludzkiej tkance tętniczej (tętnica naprawcza po operacjach pomostowania wieńcowego) oraz w osoczu za pomocą testów immunologicznych od dużej grupy pacjentów po pomostowaniu wieńcowym z lub bez T2DM. Ustalimy, czy stężenie tych składników w badaniu kontrolnym przewiduje okluzję (kliniczny wskaźnik zastępczy zmniejszenia światła) samego naczynia naprawczego, częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych i/lub rozwój cukrzycowej choroby małych i dużych naczyń.

2. Ustalimy, czy dysfunkcyjna remodeling tętnic występuje w T2DM lub u osób z nieprawidłową glikemią na czczo w związku z nagromadzeniem blaszek miażdżycowych w tętnicy szyjnej. Zidentyfikujemy zatem wpływ T2DM na zależność między stopniem miażdżycy, przebudową (rozmiarem światła i ścianą tętnicy) grubość) i ciśnienie krwi u wcześniej przeskanowanych osób z Malmö Diet and Cancer Study.

Perspektywa Wyniki dostarczą ważnych informacji o tym, czy zmiany macierzy tętniczej w cukrzycy są zaangażowane w rozwój objawów sercowo-naczyniowych, a ponadto określą, czy w cukrzycy występuje dysfunkcyjna przebudowa.

Taki wgląd patofizjologiczny jest warunkiem koniecznym do:

• lepszych biomarkerów do diagnozowania i stratyfikacji pacjentów z T2DM z ryzykiem choroby tętnic
• opracowanie nowych celów leczenia powikłań wielkonaczyniowych w cukrzycy

Wstęp T2DM jest ciężką chorobą, która powoduje uszkodzenie różnych układów narządów, w tym układu sercowo-naczyniowego (1). Cukrzyca jest globalnym zagrożeniem, które dotyka każdą część świata. Liczba osób cierpiących na T2DM rośnie i oczekuje się, że w roku 2030 wzrośnie do ponad 350 milionów osób na całym świecie (2). Pacjenci z T2DM mają zwiększone ryzyko zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych, takich jak udar i ostry zawał mięśnia sercowego (AMI), a także mają krótszą oczekiwaną długość życia (3, 4). Cukrzyca zwiększa również ryzyko powikłań mikronaczyniowych, takich jak retinopatia cukrzycowa (5).

Cukrzyca wpływa na tkankę tętniczą. Patologia tętnic obejmuje zmiany w macierzy pozakomórkowej, zwiększoną sztywność tętnic, dysfunkcyjną przebudowę (6), dysfunkcję śródbłonka i przyspieszoną miażdżycę tętnic. Przypuszcza się, że sztywność tętnic u chorych na cukrzycę z nadciśnieniem tętniczym koreluje z dysfunkcją śródbłonka (7). Pacjenci z cukrzycą typu 2 poddawani operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) mają zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy, jak wykazano w szwedzkim badaniu SWEDEHEART (8). Cukrzyca wpływa na długoterminowe przeżycie po CABG, a jeśli pacjent ma cukrzycową chorobę nerek lub inne cukrzycowe powikłania naczyniowe, różnica jest jeszcze głębsza (9). Dokładne mechanizmy łączące T2DM z CVD nie są w pełni poznane. W ostatnich latach zidentyfikowaliśmy zmiany molekularne w ścianie tętnic u ludzi z T2DM. Używając technik mikromacierzy do analizy RNA, odkryliśmy, że określone szlaki molekularne zostały zmienione w tkance tętniczej w cukrzycy. Te rozregulowane szlaki obejmowały sygnalizację insuliny i biosyntezę macierzy (10). Zaobserwowaliśmy również, że błona podstawna i cząsteczka związana z elastyną, zwana fibuliną-1, występuje w zwiększonych ilościach w cukrzycy (11-13). Następnie byliśmy w stanie wykazać, że zwiększone ilości fibuliny-1 w osoczu korelują z chorobami sercowo-naczyniowymi i pozwalają przewidywać śmiertelność (11, 13, 14). Ostatnio wykorzystaliśmy analizę proteomu ludzkich tętnic, aby znaleźć białka tętnicze o różnych stężeniach w tętnicach cukrzycowych (15).

Zaobserwowaliśmy, że większość białek błony podstawnej i niektóre białka związane ze stanami fenotypowymi mięśni gładkich, w połączeniu z innymi peptydami, występuje w zmienionych stężeniach w cukrzycy.

Jak wspomniano wcześniej, rozumiemy tylko niektóre procesy, które łączą cukrzycę z rozwojem chorób sercowo-naczyniowych. Musimy jeszcze ustalić, czy powyższe odkrycia są rzeczywiście zaangażowane w rozwój klinicznych CVD.

Ogólna hipoteza tego projektu doktoranckiego jest przedstawiona na powyższym rysunku 1: Czynniki metaboliczne i hormonalne prowadzą do rozproszonych zmian w błonie podstawnej tętnic w drzewie tętniczym. Prowadzi to do zmienionej zdolności adaptacji ściany tętnicy poprzez zewnętrzną przebudowę, co jest normalną konsekwencją miażdżycy tętnic. Wręcz przeciwnie, dochodzi do skurczu do wewnątrz, co prowadzi do zablokowania światła. Zatem uogólnione cukrzycowe zmiany macierzy tętniczej mogą ostatecznie prowadzić do niedrożności światła tętniczego i objawów klinicznych łączących zmiany molekularne z rozwojem CVD.

Pacjenci z T2DM mają podwyższone poziomy fibuliny-1 w surowicy, podwyższoną ekspresję pierwiastków z blaszki podstawnej w lewej tętnicy piersiowej wewnętrznej oraz zwiększoną glikację kolagenu w ścianie tętnicy z powodu hiperglikemii (13). Wszystko to może przyczynić się do zwiększonej sztywności tętnicy centralnej obserwowanej w T2DM, którą można ocenić na podstawie prędkości fali tętna w tętnicy szyjnej udowej (cfPWV). Prawidłowe starzenie się, jak również nadciśnienie, w tętnicach szyjnych wiąże się z przerostową przebudową ze wzrostem zarówno średnicy światła, jak i grubości ścianki, ocenianej na podstawie grubości błony wewnętrznej i środkowej (IMT). Niedawno wykazaliśmy, że progresja IMT jest związana z sumą czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, ale z różnym udziałem poszczególnych czynników ryzyka odpowiednio w tętnicy szyjnej wspólnej (CCA) i bifurkacji. Jednak sama IMT może nie w pełni odzwierciedlać przebudowę tętnicy szyjnej, ponieważ światło może zmieniać się inaczej niż IMT w odpowiedzi na pewne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Progresja IMT jest pozytywnie związana z większością czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, podczas gdy zwiększone światło jest głównie związane ze starzeniem się i nadciśnieniem (16). Ponadto wykazano, że miażdżyca tętnic wieńcowych prowadzi do przebudowy do wewnątrz zamiast na zewnątrz w T2DM, co może być wtórne do sztywniejszych tętnic i wyjaśniać odwrotny wynik po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) w T2DM.

Studium doktoranckie będzie składać się z dwóch niezależnych studiów podrzędnych, jak opisano poniżej.

Studium 1

Hipoteza Stawiamy hipotezę, że ilość białek błony podstawnej w tkance tętniczej i osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2 może przewidywać długoterminowe wyniki kliniczne.

Pacjenci i metody Z większości operacji pomostowania wieńcowego wykonanych w OUH w ciągu ostatnich 8 lat, zapewniliśmy natychmiastową obsługę i przechowywanie tętnicy naprawczej (tętnicy piersiowej wewnętrznej). Środkowa część każdej tętnicy jest uwalniana z otaczającej tkanki, cięta, krótkotrwale utrwalana w formalinie i zatapiana w parafinie. Pozostała część tkanki jest zamrożona. Tkanka jest przechowywana w „Odense Artery Biobank”, w którym nieprzerwanie od 2008 roku pobierane są próbki tkanek i krwi od pacjentów poddawanych CABG. Do naszego biobanku włączymy wszystkich pacjentów z dostępnymi tkankami, czyli około 180 pacjentów z T2DM i 420 pacjentów bez cukrzycy.

Względy etyczne Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę, a badanie zostało zatwierdzone przez lokalne komisje etyczne (S-20100044). Badania kliniczne zostaną zatwierdzone przez Regionalną Naukową Komisję Etyczną dla południowej Danii, a wszystkie projekty zostaną zgłoszone do Duńskiej Agencji Ochrony Danych.

Ukierunkowana analiza proteomu w tkance tętniczej Ilościowa ukierunkowana analiza proteomu oparta na spektrometrii mas zostanie przeprowadzona na niewielkich ilościach tkanki tętniczej przy użyciu modyfikacji naszych niedawno opracowanych protokołów. Zostaną użyte cztery skrawki tkanki zatopionej w parafinie od każdego pacjenta i przeprowadzona zostanie ukierunkowana analiza proteomu w oparciu o metody oparte zarówno na analizie proteomu ściany tętnicy (15, 17, 18), jak i multipleksowej, ukierunkowanej analizie LC-MS różnych białek w innych badaniach (19, 20). Nasza analiza proteomu opiera się na materiale z skrawków tej samej tkanki utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE), jak użyto w histologii. Będziemy oznaczać ilościowo peptydy pochodzące z obfitych białek, w których wcześniej stwierdziliśmy zmiany w cukrzycy, tj. Łańcuch alfa 1 i alfa 2 kolagenu typu IV, nidogen, biglikan, laminina i desmina, a ponadto użyjemy ilości alfa-aktyny mięśni gładkich i wimentyny jako kontrole, ponieważ wcześniej nie obserwowano żadnych zmian u pacjentów z T2DM.

Na podstawie tych wyników obliczymy złożoną „ocenę ryzyka błony podstawnej”. Ten wynik opiera się na tym, że każde białko błony podstawnej ma wartość 0, jeśli stężenie jest poniżej mediany i 1, jeśli stężenie jest powyżej. Łączny wynik błony podstawnej jest obliczany jako suma każdego z pięciu białek, tj. może przyjmować wartości od 0 do 5.

Ilościowe obliczenia histomorfometryczne Ocenimy ilościowo objętość tkanki zwłóknienia, zawartość elastyny, zawartość i liczbę komórek gładkich, jak opisano wcześniej Preil i wsp. (15).

Pomiary białek błony podstawnej w osoczu Planujemy pomiary ilości krążących fragmentów kilku takich samych białek jak wymienione powyżej, tj. kolagenu typu IV (C4M3a, C4M), biglikanu (BGN) i lamininy oraz fibuliny-1. Testy te zostały opracowane przez firmę Nordic Biosciences. Dane pilotażowe na małej grupie naszych połączonych pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy (n=36) pokazują, że poziom tych składników w osoczu dobrze koreluje z HbA1c (C4M3a: r=0,39, p<0,05, C4M2: r=0,36, p<0,05, BGN: r=0,45, p<0,01, Signe Holm Nielsen i in., Nordic Bioscience, niepublikowane).

Pomiary wyników

Zbadamy możliwe powiązania między stężeniami określonych białek w osoczu i tkankach a kilkoma parametrami klinicznymi zarejestrowanymi w okresie obserwacji 2-8 lat po pobraniu tkanki tętniczej. Parametry kontrolne będą obejmowały następujące trzy typy:

1. Parametry związane ze statkiem remontowym, tj. Wielkość światła LIMA w najnowszej arteriografii wieńcowej wykonanej po operacji w porównaniu do wielkości światła LIMA podczas operacji
2. Parametry związane z sercem, tj. MI, dusznica bolesna, ponowna CAD, niewydolność serca
3. Parametry związane z występowaniem uogólnionych zdarzeń sercowo-naczyniowych i powikłań cukrzycowych w grupie chorych na cukrzycę.

Dysponujemy podfrakcją operowanych pacjentów z ponowną koronarografią (około 35%). Jesteśmy świadomi, że ta podgrupa jest tendencyjna ze względu na kliniczne wskazania do ponownej arteriografii, dając konkurencyjne powody mniejszego światła LIMA przy odnowionej arteriografii. Zmierzymy wielkość światła tej wewnętrznej tętnicy sutkowej z arteriografii wieńcowej i porównamy ją z wielkością naczynia w czasie pobrania podczas operacji, gdzie można to zmierzyć histologicznie. Chociaż te dwie metody mogą nie być jednakowo skalibrowane, zakładamy, że odchylenie jest w przybliżeniu takie samo u wszystkich pacjentów. W tej podgrupie będziemy mierzyć korelacje między zmianą średnicy światła (lub okluzją) a pomiarami wybranych białek w osoczu i tętnicach.

Rejestrowane są następujące parametry obserwacji klinicznej: śmiertelność z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa, zatrzymanie krążenia z resuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub niestabilnej dusznicy bolesnej, udar mózgu niezakończony zgonem, progresja nefropatii lub retinopatii. Progresję nefropatii definiuje się jako niewydolność nerek (zdefiniowaną przez konieczność przewlekłej dializy), rozwój makroalbuminurii lub podwojenie stężenia s-kreatyniny (tylko powyżej 200uM). Rozwój retinopatii definiuje się jako retinopatię proliferacyjną lub obrzęk plamki wymagający laseroterapii, witrektomii lub ślepoty związanej z cukrzycą (ostrość wzroku Snellena poniżej 0,1). Zgon uzyskuje się z Systemu Rejestracji Stanu Cywilnego. Indywidualne diagnozy, operacje i kody procedur są uzyskiwane z Duńskiego Krajowego Rejestru Pacjentów. Stosunek P-kreatyniny i U-albuminy do kreatyniny jest uzyskiwany z laboratoryjnej bazy danych wyników. Nasz główny punkt końcowy jest zdefiniowany jako połączenie zdarzeń sercowych (MI, rewaskularyzacja wieńcowa, nagła śmierć, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dławicy piersiowej). Oczekuje się, że częstość zdarzeń wyniesie 2% rocznie (ref.), tj. około 60 zdarzeń na wszystkich 600 naszych pacjentów po średnim czasie obserwacji wynoszącym 5 lat.

Ponadto zbadamy powiązania między poziomami mierzonych składników w osoczu i tkance tętniczej. Ocenimy również, czy określone białka są związane z występowaniem i występowaniem cukrzycowej choroby mikronaczyniowej, jak zdefiniowano powyżej (tj. albuminuria, niewydolność nerek, retinopatia).

Dane kliniczne dotyczące debiutu cukrzycy, stosowanych leków, dane biochemiczne z czasu operacji oraz choroby współistniejące są przechowywane w naszej bazie danych w momencie operacji.

Zaplanuj analizy

1. Sprawdź, czy „Wynik ryzyka białka błony podstawnej” jest negatywnie powiązany z

   1. Rozmiar światła z arteriografii wieńcowej wykonanej w związku z operacją
   2. Stosunek wielkości światła z ponownej koronarografii do wykonanej w związku z operacją przy użyciu analizy regresji jedno- i wieloczynnikowej
2. Sprawdź, czy „Wynik ryzyka białek błony podstawnej” przewiduje złożony kardiologiczny punkt końcowy (zawał mięśnia sercowego, rewaskularyzacja wieńcowa, nagła śmierć, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dusznicy bolesnej) za pomocą jednowymiarowych i wielowymiarowych analiz regresji Coxa (główny punkt końcowy).
3. Sprawdź, czy „Wynik ryzyka białek błony podstawnej” przewiduje szeroki złożony punkt końcowy śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, progresji nefropatii lub retinopatii przy użyciu jednowymiarowej i wielowymiarowej analizy regresji Coxa

Analiza statystyczna, bioinformatyka, szacowanie mocy i względy wielkości próby Dane będą analizowane zarówno przy użyciu prostej analizy korelacji, jak i modeli proporcjonalnego hazardu z korektami uwzględniającymi czas obserwacji i odpowiednie parametry kliniczne. Dokładny test Fishera i test chi-kwadrat zostaną użyte do oceny częstości zdarzeń w grupach pacjentów z wysokimi lub niskimi ilościami określonych białek. Metoda Benjaminiego-Hochberga zostanie zastosowana do korekty wielokrotnych testów, tam gdzie jest to właściwe. Analizy zostaną przeprowadzone przede wszystkim w całej grupie osób (n=600) testujących interakcje z obecnością T2DM, ale zostanie również przeprowadzona analiza podgrup u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy.

Obliczenie wielkości próby dla pierwszorzędowego punktu końcowego (składającego się ze zdarzeń sercowych) oblicza się w następujący sposób: Zakładamy, że liczba i odsetek zdarzeń będą następujące: BM-score 0: n=50, zdarzenia: 2%, BM-score 1: n=100, zdarzenia: 6%, wynik BM 2: n=150, zdarzenia: 8%, wynik BM 3: n=150, zdarzenia: 10%, wynik BM: n=100, zdarzenia: 15%, BM-score 5: n=50, zdarzenia: 22%. Obliczenie niezbędnej liczby osób wymaga znalezienia różnicy statystycznej między grupą z wynikiem 0 a grupą z wynikiem 5, która wynosi 50 w każdej grupie.

Wykonalność i organizacja projektu Projekt realizowany jest w Centrum Indywidualnej Medycyny Chorób Tętniczych (CIMA), Centrum Proteomiki Klinicznej oraz na Oddziale Biochemii Klinicznej i Farmakologii Szpitala Uniwersyteckiego w Odense. Dostępne są wszystkie instrumenty i wiedza specjalistyczna. Opracowano metody analizy proteomu tkanki tętniczej.

Oczekiwany wpływ wyników i perspektywa Mniej niż dziesięć wcześniejszych prac na całym świecie donosiło o zastosowaniu analizy proteomu w tkance tętniczej człowieka, większość z nich wykorzystywała materiał od mniej niż 10 osób. Wcześniejsze badania wykazały, że histologiczne objawy dysfunkcyjnej przebudowy (hipertrofii) małych naczyń bardzo dobrze przewidują incydenty sercowo-naczyniowe (21). Jednak nic nie wiadomo o aspektach strukturalnych i molekularnych w większych tętnicach.

Wyniki proponowanego badania mogą wskazać, czy ilości białek tętniczych, o których wiadomo, że są zmienione w T2DM, są związane z rozwojem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Dzięki temu uzyskamy nową wiedzę na temat ważnych szlaków molekularnych, które mogą być przyczynowo zaangażowane w rozwój chorób tętnic. Identyfikacja takich białek jest ważna dla znalezienia nowych metod leczenia i biomarkerów rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Oczekujemy, że będziemy w stanie wykazać, że zmiany ilościowe określonych białek i grup białek w układzie naczyniowym iw osoczu przewidują rozwój różnych wyników CVD. Takie odkrycia zdecydowanie potwierdzą ogólną hipotezę, że ogólne zmiany tętnic w cukrzycy są ważne dla rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

Studium 2

Hipoteza Stawiamy hipotezę, że pacjenci z T2DM mają dysfunkcyjną przebudowę tętnicy szyjnej z większą przebudową do wewnątrz i zmniejszeniem średnicy światła. Ogólnym celem jest zbadanie względnego znaczenia różnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego dla przebudowy tętnicy szyjnej ocenianych odpowiednio na podstawie światła tętnicy szyjnej, IMT i pola przekroju poprzecznego (CA) w CCA i bifurkacji.

Konkretne hipotezy to:

1. Bifurkacja w porównaniu z CCA będzie przedstawiać bardziej wewnętrzną przebudowę, ponieważ jest bardziej podatna na miażdżycę
2. Nietolerancja glukozy iw większym stopniu T2DM są związane z wyższym stopniem wewnętrznej przebudowy
3. Ten wyższy stopień przebudowy do wewnątrz wiąże się ze zwiększoną sztywnością tętnic ocenianą za pomocą cfPWV i zmianami w blaszce podstawnej ocenianymi za pomocą wybranych markerów

Pacjenci i metody Niniejsze badanie jest częścią dużego badania Malmö Diet and Cancer Study, w którym wykonano USG tętnic szyjnych u 3426 Szwedów i kobiet w średnim wieku w latach 1991-94 (poziom wyjściowy) i ponownie w latach 2007-12 (ponowne badanie) .

Analiza statystyczna, bioinformatyka, szacowanie mocy i rozważania dotyczące wielkości próby W analizach regresji wielokrotnej przetestujemy związek między

1. Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i IMT, światło, CA i rozciągliwość w CCA oraz bifurkacja na początku badania
2. Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i IMT, światło, CA i rozciągliwość w CCA oraz bifurkacja przy ponownym badaniu
3. Zmiany czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i zmiany IMT, światła, CA i rozciągliwości w CCA oraz bifurkacja między punktem wyjściowym a ponownym badaniem
4. Stężenia wybranych markerów zmian w blaszce podstawnej i czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego, cfPWV oraz IMT, świetle, CA oraz rozciągliwości w CCA i bifurkacji w badaniu powtórnym
5. Test na płeć, glukozę na czczo, T2DM, rozciągliwość CCA, cfPWV oraz wybrane markery zmian interakcji blaszki podstawnej na powyższe zależności.

Wykonalność i organizacja projektu Ten projekt będzie realizowany w Centrum Indywidualnej Medycyny Chorób Tętniczych (CIMA), Centrum Proteomiki Klinicznej oraz na Wydziale Biochemii Klinicznej i Farmakologii Szpitala Uniwersyteckiego w Odense w Odense w Danii. Wszystkie instrumenty są dostępne, a wiedza fachowa jest dostępna.

Oczekiwany wpływ wyników i perspektywa Wyniki badania 2 mogą przynieść nową wiedzę i głębsze zrozumienie wpływu T2DM na tętnicę szyjną, stopień przebudowy do wewnątrz i zmniejszenie światła. Może to zmienić sposób leczenia chorych na cukrzycę z miażdżycą tętnic szyjnych, ponieważ u tych pacjentów występuje duże ryzyko całkowitego zwężenia tętnicy szyjnej. Znajomość patogenezy jest kluczem do wcześniejszej interwencji i zmniejszenia ryzyka dla pacjenta.

Odnośnie obu badań 1 i 2

Praktyczne wykonanie badania 1 i 2 Wnioskodawca weźmie udział w analizie proteomu i analizie histomorfometrycznej tkanki. Cała wiedza specjalistyczna i sprzęt są dostępne na Wydziale Biochemii Klinicznej i Farmakologii Szpitala Uniwersyteckiego w Odense. Analiza danych zostanie przeprowadzona przez wnioskodawcę, a publikacje będą przede wszystkim napisane przez wnioskodawcę jako pierwszego autora. Wnioskodawca dokona pomiaru światła tętnic szyjnych wspólnych i opuszki tętnicy szyjnej za pomocą zapisanych nagrań w pętli cine.

Spodziewane publikacje w badaniu 1 i 2

1. Zmiany w białkach krwi tętniczej i macierzy osocza w odniesieniu do rozwoju średnic LIMA po CABG (Autorzy: Thorsen, AF, Overgaard, M, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Rasmussen, LM)
2. Zmiany w białkach krwi tętniczej i macierzy osocza w odniesieniu do śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, Analiza proteomu w odniesieniu do wyniku po CABG (Autorzy: Thorsen, AF, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Overgaard, M, Rasmussen, LM)
3. Wpływ nietolerancji glukozy i jawnej cukrzycy na zesztywnienie tętnic, blaszki miażdżycowe i przebudowę tętnic szyjnych (Autorzy: Thorsen, AF, Malmø-researchers, Rasmussen, LM, Olsen, MH) Sugestie te mogą ulec zmianie w zależności od rozwoju dochodzenia.

Harmonogram

Czerwiec 2018 Rozpoczęcie analizy proteomu w badaniu 1 Listopad 2018 Rozpoczęcie analizy danych w badaniu 2 Czerwiec 2019 Zakończenie badania 2 Grudzień 2019 Zakończenie analizy proteomu w badaniu 1 Grudzień 2019 Rozpoczęcie analizy danych w badaniu 1 Grudzień 2020 Zakończenie badania 1 Styczeń-czerwiec 2021 Zakończenie studiów doktoranckich

Bibliografia

1. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Śmiertelność dorosłych z cukrzycą i bez cukrzycy w krajowej kohorcie populacji USA, 1971-1993. Opieka nad cukrzycą. 1998;21(7):1138-45.
2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Globalna częstość występowania cukrzycy: szacunki na rok 2000 i prognozy na rok 2030. Opieka nad cukrzycą. 2004;27(5):1047-53.
3. Ergul A, Kelly-Cobbs A, Abdalla M, Fagan SC. Powikłania naczyniowo-mózgowe cukrzycy: skupienie się na udarze. Cele leków na zaburzenia endokrynologiczne, metaboliczne i immunologiczne. 2012;12(2):148-58.
4. Franco OH, Steyerberg EW, Hu FB, Mackenbach J, Nusselder W. Związki cukrzycy z całkowitą oczekiwaną długością życia i oczekiwaną długością życia z chorobami układu krążenia i bez nich. Arch Intern Med. 2007;167(11):1145-51.
5. Ellis TP, Choudhury RH, Kaul K, Chopra M, Kohner EM, Tarr JM i in. Retinopatia cukrzycowa i miażdżyca: czy istnieje związek? Aktualne recenzje dotyczące cukrzycy. 2013;9(2):146-60.
6. Jensen LO, Thayssen P, Mintz GS, Maeng M, Junker A, Galloe A i in. Wewnątrznaczyniowa ultrasonograficzna ocena przebudowy i obciążenia blaszką segmentu referencyjnego u pacjentów z cukrzycą typu 2. Europejski dziennik sercowy. 2007;28(14):1759-64.
7. Bruno RM, Penno G, Daniele G, Pucci L, Lucchesi D, Stea F i in. Cukrzyca typu 2 pogarsza sztywność tętnic u pacjentów z nadciśnieniem poprzez dysfunkcję śródbłonka. Diabetologia. 2012;55(6):1847-55.
8. Holzmann MJ, Rathsman B, Eliasson B, Kuhl J, Svensson AM, Nystrom T i in. Rokowanie odległe u pacjentów z cukrzycą typu 1 i 2 po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych. Journal of American College of Cardiology. 2015;65(16):1644-52.
9. Leavitt BJ, Sheppard L, Maloney C, Clough RA, Braxton JH, Charlesworth DC i in. Wpływ cukrzycy i związanych z nią stanów na długoterminowe przeżycie po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego. Krążenie. 2004;110(11 Suppl 1):II41-4.
10. Skov V, Knudsen S, Olesen M, Hansen ML, Rasmussen LM. Globalne profilowanie ekspresji genów przedstawia sieć rozregulowanych genów w niemiażdżycowej tkance tętniczej od pacjentów z cukrzycą typu 2. Diabetologia układu krążenia. 2012;11:15.
11. Cangemi C, Skov V, Poulsen MK, Funder J, Twal WO, Gall MA i in. Fibulina-1 jest markerem zmian macierzy zewnątrzkomórkowej tętnic w cukrzycy typu 2. Chemia kliniczna. 2011;57(11):1556-65.
12. Cangemi C, Hansen ML, Argraves WS, Rasmussen LM. Fibuliny i ich rola w biologii i chorobach sercowo-naczyniowych. Postępy w chemii klinicznej. 2014;67:245-65.
13. Hansen ML, Rasmussen LM. Związki między fibuliną-1 w osoczu, prędkością fali tętna i cukrzycą u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Dziennik cukrzycy i jej powikłań. 2015;29(3):362-6.
14. Skov V, Cangemi C, Gram J, Christensen MM, Grodum E, Sorensen D i in. Metformina, ale nie rozyglitazon, osłabia rosnące poziomy w osoczu nowego markera sercowo-naczyniowego, fibuliny-1, u pacjentów z cukrzycą typu 2. Opieka nad cukrzycą. 2014;37(3):760-6.
15. Preil SA, Kristensen LP, Beck HC, Jensen PS, Nielsen PS, Steiniche T i in. Ilościowa analiza proteomu ujawnia zwiększoną zawartość białek błony podstawnej w tętnicach od pacjentów z cukrzycą typu 2 i niższy poziom wśród użytkowników metforminy. Krążenie Genetyka układu sercowo-naczyniowego. 2015.
16. Rosvall M, Persson M, Ostling G, Nilsson PM, Melander O, Hedblad B i in. Czynniki ryzyka progresji grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej w ciągu 16-letniego okresu obserwacji: dieta Malmo i badanie raka. Miażdżyca tętnic. 2015;239(2):615-21.
17. Lyck Hansen M, Beck HC, Irmukhamedov A, Jensen PS, Olsen MH, Rasmussen LM. Analiza proteomu ludzkiej tkanki tętniczej ujawnia powiązania między zawartością naczyń w małych, bogatych w leucynę proteoglikanach powtórzeniowych a prędkością fali tętna. Arterioskleroza, zakrzepica i biologia naczyń. 2015;35(8):1896-903.
18. Faarvang AS, Rordam Preil SA, Nielsen PS, Beck HC, Kristensen LP, Rasmussen LM. Palenie wiąże się z mniejszą ilością kolagenu typu I i dekoryny w tętnicach. Miażdżyca tętnic. 2016;247:201-6.
19. Kristensen LP, Larsen MR, Mickley H, Saaby L, Diederichsen AC, Lambrechtsen J, et al. Profilowanie proteomu osocza objawów choroby miażdżycowej ujawnia podwyższone poziomy winkuliny białka cytoszkieletu. Dziennik proteomiki . 2014;101:141-53.
20. Ravnsborg T, Andersen LL, Trabjerg ND, Rasmussen LM, Jensen DM, Overgaard M. Wielomarkowe przewidywanie cukrzycy ciążowej w pierwszym trymestrze ciąży za pomocą ukierunkowanej spektrometrii mas. Diabetologia. 2016.
21. Mathiassen ON, Buus NH, Sihm I, Thybo NK, Morn B, Schroeder AP i in. Struktura małej tętnicy jest niezależnym predyktorem incydentów sercowo-naczyniowych w samoistnym nadciśnieniu tętniczym. Dziennik nadciśnienia tętniczego. 2007;25(5):1021-6.