Arteriële samenstelling en cardiovasculaire uitkomst bij diabetes (ACCODIS)

Beschrijving doctoraatsproject

De arteriële wand bij patiënten met diabetes: voorspellen veranderingen in arteriële basaalmembraaneiwitten toekomstige arteriële ziekte? Zijn verbouwingsprocessen veranderd?

Aanvrager: Anne-Sofie Faarvang Thorsen1, MD

Hoofdbegeleider: Professor Lars Melholt Rasmussen1

Copromotoren: Assoc. Professor Michael Hecht Olsen2

associ. Professor Martin Overgaard1

Medewerkers: Directeur Morten Karsdal, Nordic Bioscience3

Adviseur Lars Peter Riber4

Professor Peter Nilsson5

1: Afdeling Klinische Biochemie en Farmacologie, Universitair Ziekenhuis van Odense. 2: Afdeling Interne Geneeskunde, Holbaek Ziekenhuis, Universiteit van Zuid-Denemarken. 3: Nordic Biosciences 4: Department of Heart, Vascular and Thoracic Surgery, Odense University Hospital 5: Malmö Diet and Cancer Study, Malmö, Zweden

Projectbeschrijving Hart- en vaatziekten (HVZ) komen vaak voor bij personen met type 2 diabetes mellitus (T2DM), en de mortaliteit na hartinterventies en cardiovasculaire gebeurtenissen is significant verhoogd bij T2DM. We hebben onlangs een reeks duidelijke moleculaire veranderingen geïdentificeerd in niet-atherosclerotische delen van de arteriële boom bij diabetes, die elementen vertegenwoordigen van de gegeneraliseerde diabetische vasculaire pathologie. Of deze gegeneraliseerde diabetische veranderingen verband houden met de ontwikkeling van klinische hart- en vaatziekten is niet bekend.

Algemene hypothese Onze algemene hypothese is dat specifieke arteriële eiwitveranderingen, in het bijzonder gerelateerd aan basaalmembraanmoleculen zoals waargenomen bij T2DM, worden gevolgd door disfunctionele vaatremodellering (naar binnen in plaats van naar buiten). Dergelijke veranderingen kunnen de achtergrond vormen voor lumenreductie in relatie tot de opbouw van atherosclerose bij diabetes en de hoge incidentie van hart- en vaatziekten bij deze patiënten verklaren.

Doelstellingen en studieontwerpen

In dit doctoraatsproject zullen we twee aspecten van deze hypothese testen met de volgende doelstellingen:

1. We zullen bepalen of de aanwezigheid van een diabetisch arterieel eiwitpatroon de toekomstige incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen en het optreden van lumenreductie en uiteindelijk occlusie in het reparatievat (linker interne borstslagader (LIMA)) na bypass-operaties voorspelt.

   We zullen specifieke arteriële basaalmembraaneiwitten kwantificeren door middel van gerichte proteoomanalyse in niet-atherosclerotisch menselijk arterieel weefsel (de herstelslagader van coronaire bypass-operaties) en in plasma door immunoassays van een grote groep coronaire bypass-patiënten met of zonder T2DM. We zullen bepalen of de concentratie van deze componenten in een vervolgstudie occlusie (klinische proxy voor lumenreductie) van het reparatievat zelf, de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen en/of de ontwikkeling van diabetische kleine en grote vaataandoeningen voorspelt.

2. We zullen bepalen of disfunctionele arteriële remodellering optreedt bij T2DM of bij proefpersonen met verminderde nuchtere glucose in relatie tot plaque-opbouw in de halsslagader. dikte) en bloeddruk bij eerder gescande personen uit de Malmö Diet and Cancer Study.

Perspectief De resultaten zullen belangrijke informatie opleveren over de vraag of arteriële matrixveranderingen bij diabetes betrokken zijn bij de ontwikkeling van cardiovasculaire symptomen en bovendien bepalen of disfunctionele remodellering optreedt bij diabetes.

Dergelijk pathofysiologisch inzicht is een voorwaarde voor:

• betere biomarkers voor het diagnosticeren en stratificeren van T2DM-patiënten met risico op arteriële ziekte
• ontwikkeling van nieuwe doelen voor de behandeling van complicaties van grote bloedvaten bij diabetes

Achtergrond T2DM is een ernstige ziekte die leidt tot aantasting van verschillende orgaansystemen, waaronder het cardiovasculaire systeem (1). Diabetes is een wereldwijde bedreiging die elk deel van de wereld treft. Het aantal mensen met T2DM neemt toe en zal in het jaar 2030 naar verwachting stijgen tot meer dan 350 miljoen mensen wereldwijd (2). Patiënten met T2DM hebben een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit van HVZ zoals beroerte en acuut myocardinfarct (AMI) en hebben een kortere levensverwachting (3, 4). Diabetes verhoogt ook het risico op microvasculaire complicaties zoals diabetische retinopathie (5).

Arterieel weefsel wordt aangetast door diabetes. De arteriële pathologie omvat veranderingen in de extracellulaire matrix, verhoogde arteriële stijfheid, disfunctionele remodellering (6), endotheliale disfunctie en versnelde atherosclerose. Er wordt verondersteld dat arteriële stijfheid bij diabetespatiënten met hypertensie correleert met endotheliale disfunctie (7). Patiënten met T2DM die een coronaire bypassoperatie (CABG) ondergaan, hebben een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met niet-diabetici, zoals blijkt uit de Zweedse SWEDEHEART-studie (8). Diabetes beïnvloedt de overleving op lange termijn na CABG, en als de patiënt diabetische nierziekte of andere diabetische vasculaire complicaties heeft, is het verschil nog groter (9). De exacte mechanismen die T2DM aan CVD's koppelen, worden niet volledig begrepen. De afgelopen jaren hebben we moleculaire veranderingen in de arteriële wand geïdentificeerd bij mensen met T2DM. Met behulp van microarray-technieken voor RNA-analyse ontdekten we dat specifieke moleculaire routes veranderd waren in arterieel weefsel bij diabetes. Deze ontregelde routes omvatten insulinesignalering en matrixbiosynthese (10). We hebben ook vastgesteld dat een basaalmembraan en een elastine-gerelateerd molecuul genaamd fibuline-1 in grotere hoeveelheden aanwezig zijn bij diabetes (11-13). Naderhand hebben we kunnen aantonen dat verhoogde hoeveelheden fibuline-1 in plasma correleren met cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit voorspellen (11, 13, 14). Onlangs hebben we proteoomanalyse van menselijke slagaders gebruikt om arteriële eiwitten met verschillende concentraties in diabetische slagaders te vinden (15).

We hebben waargenomen dat de meeste basaalmembraaneiwitten, en bepaalde eiwitten die verband houden met fenotypische toestanden van gladde spieren, in combinatie met andere peptiden aanwezig zijn in gewijzigde concentraties bij diabetes.

Zoals eerder vermeld, begrijpen we slechts enkele van de processen die diabetes koppelen aan de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. We moeten nog bepalen of de bovengenoemde bevindingen inderdaad betrokken zijn bij de ontwikkeling van klinische hart- en vaatziekten.

De globale hypothese van dit doctoraatsproject wordt weergegeven in bovenstaande figuur 1: Metabole en hormonale factoren leiden tot diffuse veranderingen in de arteriële basaalmembraan in de arteriële boom. Dit leidt tot een veranderd vermogen van de arteriële wand om zich aan te passen door uiterlijke remodellering als het normale gevolg van atherosclerose. Integendeel, er treedt inwaartse krimp op, wat leidt tot lumenobstructies. Aldus kunnen gegeneraliseerde diabetische arteriële matrixveranderingen uiteindelijk leiden tot arteriële lumenobstructies en klinische symptomen die moleculaire veranderingen koppelen aan de ontwikkeling van CVD's.

Patiënten met T2DM hebben verhoogde serumspiegels van fibuline-1, verhoogde expressie van elementen van lamina basalis in de linker borstslagader en verhoogde glycatie van collageen in de arteriële wand als gevolg van hyperglycemie (13). Dit kan allemaal bijdragen aan de verhoogde centrale arteriële stijfheid die wordt waargenomen bij T2DM, die kan worden beoordeeld aan de hand van de carotis femorale pulsgolfsnelheid (cfPWV). Normale veroudering en hypertensie worden in de halsslagaders in verband gebracht met hypertrofische remodellering met toename van zowel de lumendiameter als de wanddikte, beoordeeld aan de hand van de intima-media-dikte (IMT). We hebben onlangs aangetoond dat progressie van IMT geassocieerd is met de som van cardiovasculaire risicofactoren, maar met verschillende bijdragen van de individuele risicofactoren in respectievelijk de gemeenschappelijke halsslagader (CCA) en de bifurcatie. Het is echter mogelijk dat IMT alleen de hermodellering van de halsslagader niet volledig weerspiegelt, omdat het lumen anders kan veranderen in vergelijking met IMT als reactie op bepaalde cardiovasculaire risicofactoren. IMT-progressie is positief geassocieerd met de meeste cardiovasculaire risicofactoren, terwijl toegenomen lumen voornamelijk geassocieerd is met veroudering en hypertensie (16). Bovendien is aangetoond dat coronaire atherosclerose leidt tot binnenwaartse in plaats van buitenwaartse remodellering bij T2DM, wat secundair kan zijn aan de stijvere slagaders en het omgekeerde resultaat verklaart na percutane coronaire interventie (PCI) bij T2DM.

Het promotieonderzoek zal bestaan ​​uit twee onafhankelijke deelonderzoeken, zoals hieronder beschreven.

Studie 1

Hypothese Onze hypothese is dat de hoeveelheid basaalmembraaneiwitten in arterieel weefsel en plasma van patiënten met T2DM de klinische uitkomst op de lange termijn kan voorspellen.

Patiënten en methoden Van de meeste coronaire bypass-operaties die de afgelopen 8 jaar bij OUH zijn uitgevoerd, hebben we gezorgd voor onmiddellijke behandeling en opslag van de herstelslagader (interne borstslagader). Het middelste deel van elke slagader wordt losgemaakt van omringend weefsel, doorgesneden, korte tijd met formaline gefixeerd en ingebed in paraffine. De rest van het weefsel is bevroren. Het weefsel wordt opgeslagen in "Odense Artery Biobank", waar sinds 2008 continu weefsel- en bloedmonsters worden verzameld van patiënten die CABG ondergaan. We nemen alle patiënten met beschikbaar weefsel op in onze biobank, dat zijn ongeveer 180 patiënten met T2DM en 420 patiënten zonder diabetes.

Ethische overwegingen Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming en het onderzoek werd goedgekeurd door de lokale ethische commissies (S-20100044). De klinische onderzoeken zullen worden goedgekeurd door het Regionaal Wetenschappelijk Ethisch Comité voor Zuid-Denemarken en alle projecten zullen worden gerapporteerd aan het Deense bureau voor gegevensbescherming.

Gerichte proteoomanalyse op arterieel weefsel Kwantitatieve gerichte proteoomanalyse op basis van massaspectrometrie zal worden uitgevoerd op kleine hoeveelheden arterieel weefsel met behulp van modificaties van onze recent ontwikkelde protocollen. Er zullen vier secties van in paraffine ingebed weefsel van elke patiënt worden gebruikt en gerichte proteoomanalyse zal worden uitgevoerd op basis van de methoden die gebaseerd zijn op zowel proteoomanalyse van de arteriële wand (15, 17, 18) als multiplex, gerichte LC-MS-analyse van verschillende eiwitten in andere onderzoeken (19, 20). Onze proteoomanalyse is gebaseerd op materiaal van plakjes van hetzelfde in formaline gefixeerde in paraffine ingebedde (FFPE) weefsel als gebruikt voor histologie. We zullen peptiden kwantificeren die zijn afgeleid van overvloedige eiwitten, waar we eerder veranderingen in diabetes vonden, d.w.z. type IV collageen alfa 1- en alfa 2-keten, nidogen, biglycan, laminine en desmine, en we zullen bovendien de hoeveelheid alfa-gladde spieractine en vimentine gebruiken als controles, aangezien er eerder geen veranderingen werden waargenomen bij patiënten met T2DM.

Op basis van deze resultaten zullen we een samengestelde "Keldermembraan risicoscore" berekenen. Deze score is gebaseerd op het feit dat elk basaalmembraaneiwit voor 0 telt als de concentratie onder de mediaan ligt en 1 als de concentratie erboven ligt. De gecombineerde basaalmembraanscore wordt berekend als de som van elk van de vijf eiwitten, d.w.z. het kan waarden tussen 0 en 5 hebben.

Kwantitatieve histomorfometrische berekeningen We zullen het weefselvolume van fibrose, elastinegehalte, gladde celinhoud en aantal kwantificeren zoals eerder beschreven door Preil et al (15).

Plasmametingen van basaalmembraaneiwitten We zijn van plan om de hoeveelheden circulerende fragmenten van verschillende van dezelfde eiwitten als hierboven vermeld te meten, d.w.z. type IV collageen (C4M3a, C4M), biglycan (BGN) en laminine evenals fibuline-1. Deze tests zijn ontwikkeld door Nordic Biosciences. Pilotgegevens van een kleine groep van onze gecombineerde diabetes- en niet-diabetische patiënten (n=36) laten zien dat de plasmaspiegel van deze componenten goed correleert met HbA1c (C4M3a: r=0,39, p<0,05, C4M2: r=0,36, p<0,05, BGN: r=0,45, p<0,01, Signe Holm Nielsen et al, Nordic Bioscience, niet gepubliceerd).

Uitkomst metingen

We zullen mogelijke associaties onderzoeken tussen plasma- en weefselconcentraties van de specifieke eiwitten en verschillende klinische parameters zoals geregistreerd in een follow-upperiode van 2-8 jaar na de oogst van arterieel weefsel. Follow-upparameters omvatten de volgende drie typen:

1. Parameters met betrekking tot het reparatievat, d.w.z. LIMA-lumengrootte in de laatste coronaire arteriografie uitgevoerd na de operatie in vergelijking met LIMA-lumengrootte tijdens de operatie
2. Parameters gerelateerd aan het hart, d.w.z. MI, angina, re-CAD, hartfalen
3. Parameters gerelateerd aan het optreden van gegeneraliseerde cardiovasculaire voorvallen en diabetische complicaties in de diabetesgroep.

We beschikken over een subfractie van de geopereerde patiënten met hernieuwde coronaire arteriografie (ongeveer 35 %). We zijn ons ervan bewust dat deze subgroep bevooroordeeld is vanwege klinische indicaties voor hernieuwde arteriografie die tegenstrijdige redenen geven voor een kleiner LIMA-lumen bij de hernieuwde arteriografie. We zullen de lumengrootte van deze interne borstslagader meten aan de hand van de kransslagaderarteriografie en deze vergelijken met de grootte van het vat op het moment van oogst bij de operatie, waar het histologisch kan worden gemeten. Hoewel de twee methoden mogelijk niet gelijk zijn gekalibreerd, gaan we ervan uit dat de bias bij alle patiënten ongeveer hetzelfde is. In deze subgroep zullen we correlaties meten tussen verandering van de lumendiameter (of occlusie) en plasma- en arteriële metingen van de geselecteerde eiwitten.

De volgende klinische follow-upparameters worden geregistreerd: mortaliteit door alle oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, coronaire revascularisatie, hartstilstand met reanimatie, ziekenhuisopname wegens hartfalen of instabiele angina pectoris, niet-fatale beroerte, progressie van nefropathie of retinopathie. Progressie van nefropathie wordt gedefinieerd als nierfalen (gedefinieerd door de behoefte aan chronische dialyse), ontwikkeling van macroalbuminurie of verdubbeling van s-creatinine (alleen boven 200 uM). De ontwikkeling van retinopathie wordt gedefinieerd als proliferatieve retinopathie of macula-oedeem waarvoor lasertherapie, vitrectomie of diabetesgerelateerde blindheid vereist is (gezichtsscherpte Snellen minder dan 0,1). De dood wordt verkregen uit het systeem van de burgerlijke stand. De individuele diagnoses, operaties en procedurecodes worden verkregen uit het Deense nationale patiëntenregister. De verhouding P-creatinine en U-albumine-creatinine wordt verkregen via de database met laboratoriumresultaten. Ons primaire eindpunt wordt gedefinieerd als een samenstelling van cardiale gebeurtenissen (MI, coronaire revascularisatie, plotseling overlijden, ziekenhuisopname wegens hartfalen of angina pectoris). Het aantal voorvallen zal naar verwachting 2 % per jaar bedragen (ref), d.w.z. ongeveer 60 voorvallen van al onze 600 patiënten na de gemiddelde follow-uptijd van 5 jaar.

Bovendien zullen we de associaties tussen plasma- en arteriële weefselniveaus van de gemeten componenten onderzoeken. We zullen ook beoordelen of specifieke eiwitten gerelateerd zijn aan de prevalentie en incidentie van diabetische microvasculaire ziekte zoals hierboven gedefinieerd (d.w.z. albuminurie, nierinsufficiëntie, retinopathie).

Klinische gegevens over diabetesdebuut, medicatie, biochemische gegevens vanaf het moment van de operatie en comorbiditeiten worden op het moment van de operatie in onze database opgeslagen.

Plan voor analyses

1. Test of de "Basement Membrane Protein Risk Score" negatief geassocieerd is met

   1. Lumengrootte van de coronaire arteriografie uitgevoerd in relatie tot de operatie
   2. De verhouding tussen de lumengrootte van de vernieuwde coronaire arteriografie en die uitgevoerd in relatie tot de operatie met behulp van univariate en multivariate regressieanalyses
2. Test of de "Basement Membrane Proteins Risk Score" het samengestelde cardiale eindpunt (MI, coronaire revascularisatie, plotselinge dood, ziekenhuisopname voor hartfalen of angina pectoris) voorspelt met behulp van univariate en multivariate Cox-regressieanalyses (primair eindpunt).
3. Test of de "Basement Membrane Proteins Risk Score" het brede samengestelde eindpunt van sterfte door alle oorzaken, ernstige cardiovasculaire voorvallen, progressie van nefropathie of retinopathie voorspelt met behulp van univariate en multivariate Cox-regressieanalyses

Statistische analyse, bio-informatica, schatting van vermogen en overwegingen met betrekking tot de grootte van de steekproef Gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van zowel eenvoudige correlatieanalyse als proportionele gevarenmodellen met aanpassingen voor de follow-uptijd en relevante klinische parameters. Fisher's Exact-test en Chi-kwadraattesten zullen worden gebruikt om het aantal voorvallen te evalueren in groepen patiënten met hoge of lage hoeveelheden specifieke eiwitten. Waar nodig zal de Benjamini-Hochberg-methode worden gebruikt om te corrigeren voor meervoudige testen. Analyses zullen voornamelijk worden uitgevoerd in de totale groep van individuen (n=600) waarbij wordt getest op interacties door aanwezigheid van T2DM, maar er zal ook subgroepanalyse worden uitgevoerd bij diabetes- en niet-diabetische patiënten.

De berekening van de steekproefomvang voor het primaire eindpunt (samenstelling van cardiale events) wordt als volgt berekend: We nemen aan dat het aantal en de proportie van events zal zijn: BM-score 0: n=50, events: 2 %, BM-score 1: n=100, gebeurtenissen: 6 %, BM-score 2: n=150, gebeurtenissen: 8 %, BM-score 3: n=150, gebeurtenissen: 10 %, BM-score: n=100, gebeurtenissen: 15 %, BM-score 5: n=50, gebeurtenissen: 22 %. Berekening van het benodigde aantal individuen moet een statistisch verschil vinden tussen de score 0-groep en de score 5-groep is 50 in elke groep.

Haalbaarheid en projectorganisatie Het project wordt uitgevoerd bij het Centrum voor Geïndividualiseerde Geneeskunde bij Arteriële Ziekten (CIMA), Centrum voor Klinische Proteomics en de Afdeling Klinische Biochemie en Farmacologie van het Universitair Ziekenhuis van Odense. Alle instrumenten en expertise zijn aanwezig. Er zijn methoden ontwikkeld voor proteoomanalyse van arterieel weefsel.

Verwachte impact van resultaten en perspectief Minder dan tien eerdere artikelen, wereldwijd, hebben gerapporteerd over het gebruik van proteoomanalyse op menselijk arterieel weefsel, de meeste met het gebruik van materiaal van minder dan 10 individuen. Eerdere studies hebben aangetoond dat histologische tekenen van disfunctionele remodellering (hypertrofie) in kleine vaten zeer goed cardiovasculaire gebeurtenissen voorspellen (21). Er is echter niets bekend over structurele en moleculaire aspecten in grotere slagaders.

Resultaten van de voorgestelde studie kunnen erop wijzen of de hoeveelheden arteriële eiwitten, waarvan bekend is dat ze veranderd zijn bij T2DM, verband houden met de ontwikkeling van cardiovasculaire gebeurtenissen. Daarom zullen we nieuwe kennis genereren over belangrijke moleculaire routes, die mogelijk een oorzakelijke rol spelen bij de ontwikkeling van arteriële aandoeningen. De identificatie van dergelijke eiwitten is belangrijk voor het vinden van nieuwe behandelingsmodaliteiten en biomarkers voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.

We verwachten te kunnen aantonen dat kwantitatieve veranderingen van specifieke eiwitten en groepen van eiwitten in het vaatstelsel en in plasma de ontwikkeling van verschillende CVD-uitkomsten voorspellen. Dergelijke bevindingen zullen de algemene hypothese sterk ondersteunen dat algemene arteriële veranderingen bij diabetes belangrijk zijn voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten.

Studie 2

Hypothese We veronderstellen dat patiënten met T2DM disfunctionele remodellering van de halsslagader hebben met meer naar binnen gerichte remodellering en afname van de lumendiameter. Het algemene doel is om het relatieve belang te onderzoeken van verschillende cardiovasculaire risicofactoren voor remodellering van de halsslagader, beoordeeld door respectievelijk halsslagaderlumen, IMT en dwarsdoorsnedegebied (CA) in CCA en de bifurcatie.

De specifieke hypothesen zijn:

1. De bifurcatie vs. CCA zal meer naar binnen remodelleren, omdat het vatbaarder is voor atherosclerose
2. Glucose-intolerantie en in hogere mate T2DM worden geassocieerd met een hogere mate van inwaartse remodellering
3. Deze hogere mate van interne remodellering wordt geassocieerd met verhoogde arteriële stijfheid beoordeeld door cfPWV en veranderingen in lamina basalis beoordeeld door geselecteerde markers

Patiënten en methoden Deze studie is een substudie van de grote Malmö Diet and Cancer Study waarin echografie van de halsslagader werd uitgevoerd bij 3426 Zweedse mannen en vrouwen van middelbare leeftijd in 1991-94 (baseline) en opnieuw in 2007-12 (heronderzoek) .

Statistische analyse, bio-informatica, schatting van vermogen en overwegingen met betrekking tot de steekproefomvang In meervoudige regressieanalyses testen we de associatie tussen

1. CV risicofactoren en IMT, lumen, CA en distensibility in CCA en de bifurcatie bij baseline
2. CV risicofactoren en IMT, lumen, CA en distensibility in CCA en de bifurcatie bij heronderzoek
3. Veranderingen in CV risicofactoren en veranderingen in IMT, lumen, CA en rekbaarheid in CCA en de splitsing tussen baseline en heronderzoek
4. Serumniveaus van geselecteerde markers van veranderingen in lamina basalis en CV risicofactoren, cfPWV evenals IMT, lumen, CA en distensibility in CCA en de bifurcatie bij heronderzoek
5. Test op geslacht, nuchtere glucose, T2DM, CCA-uitrekbaarheid, cfPWV en geselecteerde markers van veranderingen in lamina basalis-interactie op de bovenstaande associaties.

Haalbaarheid en projectorganisatie Dit project zal worden uitgevoerd bij het Centrum voor Geïndividualiseerde Geneeskunde bij Arteriële Ziekten (CIMA), Centrum voor Klinische Proteomics en de Afdeling Klinische Biochemie en Farmacologie van het Universitair Ziekenhuis van Odense, Odense, Denemarken. Alle instrumenten zijn aanwezig en expertise is toegankelijk.

Verwachte impact van resultaten en perspectief De resultaten van studie 2 kunnen nieuwe kennis opleveren en een beter begrip van hoe T2DM de halsslagader, de mate van inwaartse remodellering en lumenreductie beïnvloedt. Dit zou de manier kunnen veranderen waarop we diabetespatiënten met atherosclerose van de halsslagader behandelen, aangezien deze patiënten een hoog risico lopen op het ontwikkelen van totale stenose van de halsslagader. Kennis van de pathogenese erachter is de sleutel tot eerder ingrijpen en risicoreductie voor de patiënt.

Betreft beide onderzoeken 1 en 2

Praktische uitvoering van onderzoek 1 en 2 De aanvrager neemt deel aan proteoomanalyse en histomorfometrische analyse van het weefsel. Alle expertise en apparatuur zijn beschikbaar bij de afdeling Klinische Biochemie en Farmacologie van het Universitair Ziekenhuis van Odense. Data-analyse wordt uitgevoerd door de aanvrager en publicaties worden voornamelijk geschreven door de aanvrager als eerste auteur. De aanvrager meet het lumen van de gemeenschappelijke halsslagaders en van de halsslagader met behulp van opgeslagen cine-loop-opnamen.

Verwachte publicaties in studie 1 en 2

1. Veranderingen in arteriële en plasmamatrixeiwitten in relatie tot de ontwikkeling van LIMA-diameters na CABG (Auteurs: Thorsen, AF, Overgaard, M, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Rasmussen, LM)
2. Veranderingen in arteriële en plasmamatrixeiwitten in relatie tot cardiovasculaire mortaliteit, proteoomanalyse in relatie tot uitkomst na CABG (Auteurs: Thorsen, AF, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Overgaard, M, Rasmussen, LM)
3. De impact van glucose-intolerantie en openlijke diabetes op arteriële verstijving, atherosclerotische plaques en hermodellering van de halsslagader (Auteurs: Thorsen, AF, Malmø-onderzoekers, Rasmussen, LM, Olsen, MH) Deze suggesties kunnen onderhevig zijn aan verandering afhankelijk van de ontwikkeling van de onderzoeken.

Tijdschema

juni 2018 Start proteoomanalyse in studie 1 november 2018 Start data-analyse in studie 2 juni 2019 Voltooide studie 2 december 2019 Voltooide proteoomanalyse in studie 1 december 2019 Start data-analyse in studie 1 december 2020 Voltooide studie 1 januari-juni 2021 Voltooide PhD-studie

Referenties

1. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Sterfte bij volwassenen met en zonder diabetes in een nationaal cohort van de Amerikaanse bevolking, 1971-1993. Diabetes Zorg. 1998;21(7):1138-45.
2. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Wereldwijde prevalentie van diabetes: schattingen voor het jaar 2000 en projecties voor 2030. Diabetes Zorg. 2004;27(5):1047-53.
3. Ergul A, Kelly-Cobbs A, Abdalla M, Fagan SC. Cerebrovasculaire complicaties van diabetes: focus op beroerte. Medicijndoelen voor endocriene, stofwisselings- en immuunstoornissen. 2012;12(2):148-58.
4. Franco OH, Steyerberg EW, Hu FB, Mackenbach J, Nusselder W. Associaties van diabetes mellitus met totale levensverwachting en levensverwachting met en zonder hart- en vaatziekten. Arch Intern Med. 2007;167(11):1145-51.
5. Ellis TP, Choudhury RH, Kaul K, Chopra M, Kohner EM, Tarr JM, et al. Diabetische retinopathie en atherosclerose: is er een verband? Actuele diabetesbeoordelingen. 2013;9(2):146-60.
6. Jensen LO, Thayssen P, Mintz GS, Maeng M, Junker A, Galloë A, et al. Intravasculaire echografie van remodellering en plaquebelasting van het referentiesegment bij patiënten met diabetes type 2. Europees hartjournaal. 2007;28(14):1759-64.
7. Bruno RM, Penno G, Daniele G, Pucci L, Lucchesi D, Stea F, et al. Diabetes mellitus type 2 verergert arteriële stijfheid bij hypertensieve patiënten door endotheliale disfunctie. Diabetologie. 2012;55(6):1847-55.
8. Holzmann MJ, Rathsman B, Eliasson B, Kuhl J, Svensson AM, Nystrom T, et al. Langetermijnprognose bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en 2 na bypassoperatie van de kransslagader. Tijdschrift van het American College of Cardiology. 2015;65(16):1644-52.
9. Leavitt BJ, Sheppard L, Maloney C, Clough RA, Braxton JH, Charlesworth DC, et al. Effect van diabetes en aanverwante aandoeningen op de overleving op de lange termijn na bypassoperatie van de kransslagader. Circulatie. 2004;110(11 suppl 1):II41-4.
10. Skov V, Knudsen S, Olesen M, Hansen ML, Rasmussen LM. Globale genexpressieprofilering toont een netwerk van ontregelde genen in niet-atherosclerotisch arterieel weefsel van patiënten met diabetes type 2. Cardiovasculaire diabetologie. 2012;11:15.
11. Cangemi C, Skov V, Poulsen MK, Funder J, Twal WO, Gall MA, et al. Fibuline-1 is een marker voor arteriële extracellulaire matrixveranderingen bij diabetes type 2. Klinische scheikunde. 2011;57(11):1556-65.
12. Cangemi C, Hansen ML, Argraves WS, Rasmussen LM. Fibulinen en hun rol in cardiovasculaire biologie en ziekte. Vooruitgang in de klinische chemie. 2014;67:245-65.
13. Hansen ML, Rasmussen LM. Associaties tussen plasma fibuline-1, pulsgolfsnelheid en diabetes bij patiënten met coronaire hartziekten. Journal of diabetes en de complicaties ervan. 2015;29(3):362-6.
14. Skov V, Cangemi C, Gram J, Christensen MM, Grodum E, Sorensen D, et al. Metformine, maar niet rosiglitazon, verzwakt de stijgende plasmaspiegels van een nieuwe cardiovasculaire marker, fibuline-1, bij patiënten met diabetes type 2. Diabetes Zorg. 2014;37(3):760-6.
15. Preil SA, Kristensen LP, Beck HC, Jensen PS, Nielsen PS, Steiniche T, et al. Kwantitatieve proteoomanalyse onthult een verhoogd gehalte aan basaalmembraaneiwitten in slagaders van patiënten met diabetes type 2 en lagere niveaus bij gebruikers van metformine. Circulatie Cardiovasculaire genetica. 2015.
16. Rosvall M, Persson M, Ostling G, Nilsson PM, Melander O, Hedblad B, et al. Risicofactoren voor de progressie van de dikte van de intima-media van de halsslagader gedurende een follow-upperiode van 16 jaar: de Malmo Diet and Cancer Study. Atherosclerose. 2015;239(2):615-21.
17. Lyck Hansen M, Beck HC, Irmukhamedov A, Jensen PS, Olsen MH, Rasmussen LM. Proteoomanalyse van menselijk arterieel weefsel onthult associaties tussen de vasculaire inhoud van kleine leucinerijke herhaalde proteoglycanen en pulsgolfsnelheid. Arteriosclerose, trombose en vasculaire biologie. 2015;35(8):1896-903.
18. Faarvang AS, Rordam Preil SA, Nielsen PS, Beck HC, Kristensen LP, Rasmussen LM. Roken wordt in verband gebracht met lagere hoeveelheden arterieel type I collageen en decorine. Atherosclerose. 2016;247:201-6.
19. Kristensen LP, Larsen MR, Mickley H, Saaby L, Diederichsen AC, Lambrechtsen J, et al. Plasma-proteoomprofilering van atherosclerotische ziektemanifestaties onthult verhoogde niveaus van het cytoskelet-eiwit vinculine. Tijdschrift voor proteomica. 2014;101:141-53.
20. Ravnsborg T, Andersen LL, Trabjerg ND, Rasmussen LM, Jensen DM, Overgaard M. Multimarker-voorspelling in het eerste trimester van zwangerschapsdiabetes mellitus met behulp van gerichte massaspectrometrie. Diabetologie. 2016.
21. Mathiassen ON, Buus NH, Sihm I, Thybo NK, Morn B, Schroeder AP, et al. De structuur van de kleine arterie is een onafhankelijke voorspeller van cardiovasculaire gebeurtenissen bij essentiële hypertensie. Dagboek van hypertensie. 2007;25(5):1021-6.