Composition artérielle et résultat cardiovasculaire dans le diabète (ACCODIS)

Description du projet de doctorat

La paroi artérielle chez les patients diabétiques : les modifications des protéines de la membrane basale artérielle prédisent-elles une future maladie artérielle ? Les processus de remodelage sont-ils modifiés ?

Candidat : ​​Anne-Sofie Faarvang Thorsen1, MD

Superviseur principal : Professeur Lars Melholt Rasmussen1

Co-encadrements : Assoc. Professeur Michael Hecht Olsen2

Assoc. Professeur Martin Overgaard1

Collaborateurs : Directeur Morten Karsdal, Nordic Bioscience3

Consultant Lars Peter Riber4

Professeur Peter Nilsson5

1 : Département de biochimie clinique et de pharmacologie, Hôpital universitaire d'Odense. 2 : Département de médecine interne, Hôpital Holbaek, Université du Danemark du Sud. 3 : Nordic Biosciences 4 : Département de chirurgie cardiaque, vasculaire et thoracique, Hôpital universitaire d'Odense 5 : Malmö Diet and Cancer Study, Malmö, Suède

Description du projet Les maladies cardiovasculaires (MCV) surviennent fréquemment chez les personnes atteintes de diabète sucré de type 2 (DT2), et la mortalité après des interventions cardiaques et des événements cardiovasculaires est significativement augmentée dans le DT2. Nous avons récemment identifié une série d'altérations moléculaires distinctes dans les parties non athérosclérotiques de l'arbre artériel chez les diabétiques, qui représentent des éléments de la pathologie vasculaire diabétique généralisée. On ne sait pas si ces altérations diabétiques généralisées sont liées au développement de maladies cardiovasculaires cliniques.

Hypothèse générale Notre hypothèse générale est que des altérations spécifiques des protéines artérielles, particulièrement liées aux molécules de la membrane basale comme on le voit dans le DT2, sont suivies d'un remodelage dysfonctionnel des vaisseaux (vers l'intérieur plutôt que vers l'extérieur). De tels changements peuvent constituer le contexte de la réduction de la lumière en relation avec l'accumulation d'athérosclérose dans le diabète et expliquer l'incidence élevée des maladies cardiovasculaires chez ces patients.

Objectifs et modèles d'étude

Dans ce projet de thèse, nous testerons deux aspects de cette hypothèse avec les objectifs suivants :

1. Nous déterminerons si la présence d'un schéma protéique artériel diabétique prédit l'incidence future d'événements cardiovasculaires et la survenue d'une réduction de la lumière et finalement d'une occlusion dans le vaisseau de réparation (artère mammaire interne gauche (LIMA)) après des opérations de pontage.

   Nous quantifierons des protéines spécifiques de la membrane basale artérielle par analyse ciblée du protéome dans le tissu artériel humain non athéroscléreux (l'artère de réparation des opérations de pontage coronarien) et dans le plasma par des immunodosages d'un grand groupe de patients ayant subi un pontage coronarien avec ou sans DT2. Nous déterminerons si la concentration de ces composants dans une étude de suivi prédit l'occlusion (proxy clinique pour la réduction de la lumière) du vaisseau de réparation lui-même, l'incidence d'événements cardiovasculaires et/ou le développement d'une maladie diabétique des petits et gros vaisseaux.

2. Nous déterminerons si un remodelage artériel dysfonctionnel se produit dans le DT2 ou chez les sujets présentant une glycémie à jeun altérée en relation avec l'accumulation de plaque dans l'artère carotide. Nous identifierons donc l'influence du DT2 sur la relation entre les quantités d'athérosclérose, le remodelage (taille luminale et paroi épaisseur) et la pression artérielle chez les individus précédemment scannés de l'étude Malmö Diet and Cancer Study.

Perspective Les résultats fourniront des informations importantes sur la question de savoir si les modifications de la matrice artérielle dans le diabète sont impliquées dans le développement des symptômes cardiovasculaires et, de plus, détermineront si un remodelage dysfonctionnel se produit dans le diabète.

Une telle compréhension physiopathologique est une condition préalable pour:

• de meilleurs biomarqueurs pour diagnostiquer et stratifier les patients atteints de DT2 à risque de maladie artérielle
• développement de nouvelles cibles pour le traitement des complications des gros vaisseaux du diabète

Contexte Le DT2 est une maladie grave qui affecte divers systèmes organiques, dont le système cardiovasculaire (1). Le diabète est une menace mondiale qui touche toutes les régions du monde. Le nombre de personnes souffrant de DT2 augmente et devrait atteindre plus de 350 millions de personnes dans le monde en 2030 (2). Les patients atteints de DT2 ont un risque accru de morbidité et de mortalité des maladies cardiovasculaires telles que les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus aigu du myocarde (IAM) et ont une espérance de vie plus courte (3, 4). Le diabète augmente également le risque de complications microvasculaires telles que la rétinopathie diabétique (5).

Le tissu artériel est affecté par le diabète. La pathologie artérielle comprend des changements dans la matrice extracellulaire, une rigidité artérielle accrue, un remodelage dysfonctionnel (6) , un dysfonctionnement endothélial et une athérosclérose accélérée. On suppose que la rigidité artérielle chez les patients diabétiques hypertendus est corrélée à la dysfonction endothéliale (7). Les patients atteints de DT2 qui subissent un pontage aortocoronarien (PAC) ont un risque accru de décès par rapport aux patients non diabétiques, comme le montre l'étude suédoise SWEDEHEART (8). Le diabète affecte la survie à long terme après un pontage coronarien, et si le patient a une maladie rénale diabétique ou d'autres complications vasculaires diabétiques, la différence est encore plus profonde (9). Les mécanismes exacts qui lient le DT2 aux MCV ne sont pas entièrement compris. Au cours des dernières années, nous avons identifié des changements moléculaires dans la paroi artérielle chez les humains atteints de DT2. En utilisant des techniques de puces à ADN pour l'analyse de l'ARN, nous avons constaté que des voies moléculaires spécifiques étaient altérées dans le tissu artériel chez les diabétiques. Ces voies dérégulées comprenaient la signalisation de l'insuline et la biosynthèse de la matrice (10). Nous avons également observé qu'une membrane basale et une molécule liée à l'élastine appelée fibuline-1 sont présentes en quantités accrues dans le diabète (11-13). Par la suite, nous avons pu montrer que des quantités accrues de fibuline-1 dans le plasma étaient corrélées aux morbidités cardiovasculaires et prédisaient la mortalité (11, 13, 14). Récemment, nous avons utilisé l'analyse du protéome des artères humaines pour trouver des protéines artérielles à différentes concentrations dans les artères diabétiques (15).

Nous avons observé que la plupart des protéines de la membrane basale et certaines protéines liées aux états phénotypiques des muscles lisses, en combinaison avec d'autres peptides, sont présentes à des concentrations modifiées dans le diabète.

Comme mentionné précédemment, nous ne comprenons que certains des processus qui lient le diabète au développement des maladies cardiovasculaires. Nous devons encore déterminer si les résultats mentionnés ci-dessus sont effectivement impliqués dans le développement de maladies cardiovasculaires cliniques.

L'hypothèse globale de ce projet de doctorat est illustrée dans la figure 1 ci-dessus : les facteurs métaboliques et hormonaux entraînent des modifications de la membrane basale artérielle de manière diffuse dans l'arbre artériel. Cela conduit à une capacité altérée de la paroi artérielle à s'adapter par remodelage vers l'extérieur comme conséquence normale de l'athérosclérose. Au contraire, un rétrécissement vers l'intérieur, conduisant à des obstructions de la lumière, se produit. Ainsi, des modifications généralisées de la matrice artérielle diabétique peuvent finalement conduire à des obstructions de la lumière artérielle et à des symptômes cliniques associant des modifications moléculaires au développement de maladies cardiovasculaires.

Les patients atteints de DT2 ont des taux sériques élevés de fibuline-1, une expression élevée des éléments de la lamina basalis dans l'artère mammaire interne gauche et une glycation accrue du collagène dans la paroi artérielle en raison de l'hyperglycémie (13). Tout cela peut contribuer à l'augmentation de la rigidité artérielle centrale observée dans le DT2, qui peut être évaluée par la vitesse de l'onde de pouls fémoral carotidien (cfPWV). Le vieillissement normal ainsi que l'hypertension artérielle sont, dans les artères carotides, associés à un remodelage hypertrophique avec augmentation à la fois du diamètre de la lumière et de l'épaisseur de la paroi, évaluée par l'épaisseur intima-média (IMT). Nous avons récemment démontré que la progression de l'IMT est associée à la somme des facteurs de risque cardiovasculaire mais avec des contributions différentes des facteurs de risque individuels dans l'artère carotide commune (CCA) et la bifurcation, respectivement. Cependant, l'IMT seul pourrait ne pas refléter pleinement le remodelage de l'artère carotide, car la lumière peut changer différemment par rapport à l'IMT en réponse à certains facteurs de risque cardiovasculaire. La progression de l'IMT est positivement associée à la plupart des facteurs de risque cardiovasculaire, tandis que l'augmentation de la lumière est principalement associée au vieillissement et à l'hypertension (16). En outre, il a été démontré que l'athérosclérose coronarienne entraîne un remodelage vers l'intérieur plutôt qu'un remodelage vers l'extérieur dans le DT2, ce qui pourrait être secondaire aux artères plus rigides et expliquer le résultat inverse après une intervention coronarienne percutanée (ICP) dans le DT2.

L'étude de doctorat consistera en deux sous-études indépendantes, comme décrit ci-dessous.

Étude 1

Hypothèse Nous émettons l'hypothèse que la quantité de protéines de la membrane basale dans le tissu artériel et le plasma des patients atteints de DT2 peut prédire l'évolution clinique à long terme.

Patients et méthodes De la plupart des pontages coronariens effectués à l'OUH au cours des 8 dernières années, nous avons obtenu une manipulation et un stockage immédiats de l'artère de réparation (artère mammaire interne). La partie médiane de chaque artère est libérée des tissus environnants, coupée, fixée au formol à court terme et incluse dans de la paraffine. Le reste du tissu est congelé. Le tissu est stocké dans "Odense Artery Biobank" où des échantillons de tissus et de sang de patients subissant un PAC sont collectés en continu depuis 2008. Nous inclurons tous les patients avec des tissus disponibles dans notre biobanque, qui comptera environ 180 patients atteints de DT2 et 420 patients non diabétiques.

Considérations éthiques Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit et l'étude a été approuvée par les comités d'éthique locaux (S-20100044). Les études cliniques seront approuvées par le comité d'éthique scientifique régional pour le sud du Danemark et tous les projets seront signalés à l'agence danoise de protection des données.

Analyse ciblée du protéome sur le tissu artériel Une analyse quantitative ciblée du protéome basée sur la spectrométrie de masse sera effectuée sur de petites quantités de tissu artériel en utilisant des modifications de nos protocoles récemment développés. Quatre sections de tissu inclus en paraffine de chaque patient seront utilisées et une analyse ciblée du protéome sera effectuée sur la base des méthodes basées à la fois sur l'analyse du protéome de la paroi artérielle (15, 17, 18) et sur l'analyse LC-MS multiplex et ciblée de différents protéines dans d'autres études (19, 20). Notre analyse du protéome est basée sur du matériel provenant de tranches du même tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) que celui utilisé pour l'histologie. Nous quantifierons les peptides dérivés de protéines abondantes, où nous avons précédemment trouvé des changements dans le diabète, c'est-à-dire les chaînes alpha 1 et alpha 2 du collagène de type IV, le nidogène, le biglycane, la laminine et la desmine et utiliserons en outre la quantité d'actine et de vimentine du muscle lisse alpha comme témoins, car aucune altération n'avait été observée auparavant chez les patients atteints de DT2.

A partir de ces résultats, nous calculerons un composite "Score de risque de la membrane basale". Ce score est basé sur le fait que chaque protéine de la membrane basale compte pour 0 si la concentration est inférieure à la médiane et 1 si la concentration est supérieure. Le score combiné de la membrane basale est calculé comme la somme de chacune des cinq protéines, c'est-à-dire qu'il peut avoir des valeurs comprises entre 0 et 5.

Calculs histomorphométriques quantitatifs Nous allons quantifier le volume tissulaire de la fibrose, le contenu en élastine, le contenu et le nombre de cellules lisses comme décrit précédemment par Preil et al (15).

Mesures plasmatiques des protéines de la membrane basale Nous prévoyons de mesurer les quantités de fragments circulants de plusieurs des mêmes protéines que celles mentionnées ci-dessus, à savoir le collagène de type IV (C4M3a, C4M), le biglycane (BGN) et la laminine ainsi que la fibuline-1. Ces tests ont été développés par Nordic Biosciences. Des données pilotes sur un petit groupe de nos patients diabétiques et non diabétiques combinés (n=36) montrent que le taux plasmatique de ces composants est bien corrélé à l'HbA1c (C4M3a : r=0,39, p<0,05, C4M2 : r=0,36, p<0,05, BGN : r=0,45, p<0,01, Signe Holm Nielsen et al, Nordic Bioscience, non publié).

Mesures des résultats

Nous étudierons les associations possibles entre les concentrations plasmatiques et tissulaires des protéines spécifiques et plusieurs paramètres cliniques enregistrés au cours d'une période de suivi de 2 à 8 ans après le prélèvement de tissu artériel. Les paramètres de suivi comprendront les trois types suivants :

1. Paramètres liés au navire de réparation, c'est-à-dire Taille de la lumière LIMA dans la dernière artériographie coronarienne réalisée après l'opération par rapport à la taille de la lumière LIMA lors de l'opération
2. Paramètres liés au cœur, c'est-à-dire IM, angine, re-CAD, insuffisance cardiaque
3. Paramètres liés à la survenue d'événements cardiovasculaires généralisés et de complications diabétiques dans le groupe diabétique.

Nous disposons d'une sous-fraction des patients opérés avec une coronarographie renouvelée (environ 35 %). Nous sommes conscients que ce sous-groupe est biaisé en raison d'indications cliniques pour une nouvelle artériographie donnant des raisons concurrentes pour une lumière LIMA plus petite lors de la nouvelle artériographie. Nous allons mesurer la taille de la lumière de cette artère mammaire interne à partir de l'artériographie coronarienne et la comparer à la taille du vaisseau au moment du prélèvement lors de l'opération, où elle peut être mesurée par histologie. Bien que les deux méthodes ne soient pas également calibrées, nous supposons que le biais est approximativement le même chez tous les patients. Dans ce sous-groupe, nous mesurerons les corrélations entre le changement de diamètre de la lumière (ou l'occlusion) et les mesures plasmatiques et artérielles des protéines sélectionnées.

Les paramètres de suivi clinique suivants sont enregistrés : mortalité toutes causes confondues, infarctus du myocarde non mortel, revascularisation coronarienne, arrêt cardiaque avec réanimation, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou angor instable, accident vasculaire cérébral non mortel, progression d'une néphropathie ou d'une rétinopathie. La progression de la néphropathie est définie comme une insuffisance rénale (définie par la nécessité d'une dialyse chronique), le développement d'une macroalbuminurie ou le doublement de la s-créatinine (uniquement au-dessus de 200 uM). Le développement de la rétinopathie est défini comme une rétinopathie proliférative ou un œdème maculaire qui nécessite une thérapie au laser, une vitrectomie ou une cécité liée au diabète (acuité visuelle de Snellen inférieure à 0,1). La mort est obtenue à partir du système d'enregistrement civil. Les diagnostics individuels, les opérations et les codes de procédure sont obtenus à partir du registre national danois des patients. Le rapport P-créatinine et U-albumine-créatinine est obtenu via la base de données des résultats de laboratoire. Notre critère de jugement principal est défini comme un composite d'événements cardiaques (IM, revascularisation coronarienne, mort subite, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou angine de poitrine). Le taux d'événements devrait être de 2 % par an (réf), soit environ 60 événements sur l'ensemble de nos 600 patients après la durée moyenne de suivi de 5 ans.

De plus, nous étudierons les associations entre les niveaux plasmatiques et tissulaires artériels des composants mesurés. Nous jugerons également si des protéines spécifiques sont liées à la prévalence et à l'incidence de la maladie microvasculaire diabétique telle que définie ci-dessus (c'est-à-dire albuminurie, insuffisance rénale, rétinopathie).

Les données cliniques concernant les débuts du diabète, les médicaments, les données biochimiques au moment de l'opération et les comorbidités sont stockées dans notre base de données au moment de l'opération.

Planifier les analyses

1. Testez si le "Basement Membrane Protein Risk Score" est négativement associé à

   1. Taille de la lumière de l'artériographie coronarienne réalisée en relation avec l'opération
   2. Le rapport entre la taille de la lumière de l'artériographie coronarienne renouvelée et celle réalisée en relation avec l'opération en utilisant des analyses de régression univariées et multivariées
2. Testez si le "Basement Membrane Proteins Risk Score" prédit le paramètre cardiaque composite (IM, revascularisation coronarienne, mort subite, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou angine de poitrine) à l'aide d'analyses de régression Cox univariées et multivariées (critère principal).
3. Testez si le "Basement Membrane Proteins Risk Score" prédit le critère d'évaluation composite large de la mortalité toutes causes confondues, des événements cardiovasculaires majeurs, de la progression de la néphropathie ou de la rétinopathie à l'aide d'analyses de régression Cox univariées et multivariées

Analyse statistique, bioinformatique, estimation de puissance et considérations de taille d'échantillon Le test exact de Fisher et les tests du chi carré seront utilisés pour évaluer les taux d'événements dans des groupes de patients présentant des quantités élevées ou faibles de protéines spécifiques. La méthode Benjamini-Hochberg sera utilisée pour corriger les tests multiples, le cas échéant. Les analyses seront effectuées principalement dans le groupe total d'individus (n = 600) testant les interactions par la présence de DT2, mais une analyse de sous-groupe chez les patients diabétiques et non diabétiques sera également effectuée.

Le calcul de la taille de l'échantillon pour le critère d'évaluation principal (composite d'événements cardiaques) est calculé comme suit : Nous supposons que le nombre et la proportion d'événements seront : BM-score 0 : n = 50, événements : 2 %, BM-score 1 : n=100, événements : 6 %, BM-score 2 : n=150, événements : 8 %, BM-score 3 : n=150, événements : 10 %, BM-score : n=100, événements : 15 %, BM-score 5 : 50, événements : 22 %. Le calcul du nombre nécessaire d'individus nécessite de trouver une différence statistique entre le groupe score 0 et le groupe score 5 soit 50 dans chaque groupe.

Faisabilité et organisation du projet Le projet est réalisé au Centre de médecine individualisée des maladies artérielles (CIMA), au Centre de protéomique clinique et au Département de biochimie clinique et de pharmacologie de l'hôpital universitaire d'Odense. Tous les instruments et expertises sont disponibles. Des méthodes d'analyse du protéome du tissu artériel ont été développées.

Impact anticipé des résultats et perspective Moins de dix articles précédents, dans le monde, ont rendu compte de l'utilisation de l'analyse du protéome sur le tissu artériel humain, la plupart d'entre eux avec l'utilisation de matériel provenant de moins de 10 individus. Des études antérieures ont montré que les signes histologiques de remodelage dysfonctionnel (hypertrophie) dans les petits vaisseaux prédisent très bien les événements cardiovasculaires (21). Cependant, rien n'est connu sur les aspects structurels et moléculaires des grosses artères.

Les résultats de l'étude proposée peuvent indiquer si les quantités de protéines artérielles, connues pour être modifiées dans le DT2, sont associées au développement d'événements cardiovasculaires. Par conséquent, nous générerons de nouvelles connaissances sur les voies moléculaires importantes, qui peuvent être causalement impliquées dans le développement des maladies artérielles. L'identification de telles protéines est importante pour trouver de nouvelles modalités de traitement et des biomarqueurs pour le développement des maladies cardiovasculaires.

Nous espérons être en mesure de montrer que des altérations quantitatives de protéines et de groupes de protéines spécifiques dans le système vasculaire et dans le plasma prédisent le développement de différents résultats cardiovasculaires. De tels résultats étayeront fortement l'hypothèse générale selon laquelle les altérations artérielles générales dans le diabète sont importantes pour le développement des maladies cardiovasculaires.

Étude 2

Hypothèse Nous émettons l'hypothèse que les patients atteints de DT2 ont un remodelage carotidien dysfonctionnel avec plus de remodelage vers l'intérieur et une diminution du diamètre de la lumière. L'objectif global est d'étudier l'importance relative des différents facteurs de risque cardiovasculaire pour le remodelage de l'artère carotide évalués par la lumière carotide, l'IMT et la section transversale (CA) dans la CCA et la bifurcation, respectivement.

Les hypothèses spécifiques sont :

1. La bifurcation par rapport à CCA présentera plus de remodelage vers l'intérieur car elle est plus sujette à l'athérosclérose
2. L'intolérance au glucose et, à un degré plus élevé, le DT2 sont associés à un degré plus élevé de remodelage vers l'intérieur
3. Ce degré plus élevé de remodelage vers l'intérieur est associé à une augmentation de la rigidité artérielle évaluée par le cfPWV et à des modifications de la lamina basalis évaluées par des marqueurs sélectionnés

Patients et méthodes Cette étude est une sous-étude de la grande étude sur le régime alimentaire et le cancer de Malmö dans laquelle une échographie de l'artère carotide a été réalisée chez 3426 hommes et femmes suédois d'âge moyen en 1991-94 (baseline) et à nouveau en 2007-12 (réexamen) .

Analyse statistique, bioinformatique, estimation de la puissance et considérations relatives à la taille de l'échantillon Dans les analyses de régression multiple, nous testerons l'association entre

1. Facteurs de risque CV et IMT, lumen, CA et distensibilité dans CCA et la bifurcation au départ
2. Facteurs de risque CV et IMT, lumen, CA et distensibilité en CCA et la bifurcation au réexamen
3. Modifications des facteurs de risque CV et modifications de l'IMT, de la lumière, de l'AC et de l'extensibilité de l'ACC et de la bifurcation entre la ligne de base et le réexamen
4. Niveaux sériques de marqueurs sélectionnés de changements dans la lamina basalis et les facteurs de risque CV, cfPWV ainsi que IMT, lumen, CA et distensibilité dans CCA et la bifurcation lors du réexamen
5. Testez le sexe, la glycémie à jeun, le DT2, la distensibilité CCA, le cfPWV et certains marqueurs de changements dans l'interaction de la lamina basalis sur les associations ci-dessus.

Faisabilité et organisation du projet Ce projet sera réalisé au Centre de médecine individualisée des maladies artérielles (CIMA), au Centre de protéomique clinique et au Département de biochimie clinique et de pharmacologie de l'hôpital universitaire d'Odense, Odense, Danemark. Tous les instruments sont disponibles et l'expertise est accessible.

Impact anticipé des résultats et perspective Les résultats de l'étude 2 peuvent générer de nouvelles connaissances et une meilleure compréhension de la façon dont le DT2 affecte l'artère carotide, le degré de remodelage vers l'intérieur et la réduction de la lumière. Cela pourrait changer la façon dont nous traitons les patients diabétiques atteints d'athérosclérose carotidienne, car ces patients présentent un risque élevé de développer une sténose totale de l'artère carotide. La connaissance de la pathogenèse est la clé d'une intervention précoce et de la réduction des risques pour le patient.

Concernant les deux études 1 et 2

Déroulement pratique des études 1 et 2 Le candidat participera à l'analyse du protéome et à l'analyse histomorphométrique du tissu. Toute l'expertise et l'équipement sont disponibles au Département de biochimie clinique et de pharmacologie de l'hôpital universitaire d'Odense. L'analyse des données sera effectuée par le candidat et les publications seront principalement rédigées par le candidat en tant que premier auteur. Le candidat mesurera la lumière des artères carotides communes et du bulbe carotidien à l'aide d'enregistrements en boucle ciné stockés.

Publications attendues dans les études 1 et 2

1. Modifications des protéines de la matrice artérielle et plasmatique en relation avec le développement des diamètres LIMA après PAC (Auteurs : Thorsen, AF, Overgaard, M, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Rasmussen, LM)
2. Modifications des protéines de la matrice artérielle et plasmatique en relation avec la mortalité cardiovasculaire, analyse du protéome en relation avec les résultats après PAC (Auteurs : Thorsen, AF, Nordic Bioscience, Olsen, MH, Overgaard, M, Rasmussen, LM)
3. L'impact de l'intolérance au glucose et du diabète manifeste sur la raideur artérielle, les plaques d'athérosclérose et le remodelage de l'artère carotide (Auteurs : Thorsen, AF, Malmø-chercheurs, Rasmussen, LM, Olsen, MH) Ces suggestions peuvent être sujettes à modification en fonction de l'évolution du enquêtes.

Horaire

Juin 2018 Commencer l'analyse du protéome dans l'étude 1er novembre 2018 Commencer l'analyse des données dans l'étude 2 juin 2019 Terminer l'étude 2 décembre 2019 Terminer l'analyse du protéome dans l'étude 1er décembre 2019 Commencer l'analyse des données dans l'étude 1er décembre 2020 Terminer l'étude 1er janvier-juin 2021 Terminer l'étude doctorale

Références

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