転移性胃および胃食道腺癌におけるカボザンチニブとペムブロリズマブの併用の Ph II 試験

包含基準:

• -患者は組織学的または細胞学的に確認された胃または胃食道腺癌を持っている必要があります
• -治癒目的の手術を受けにくい局所進行、再発、または転移性疾患を持っている必要があります。
• -プラチナおよび/またはフルオロピリミジンを含むレジメンによる少なくとも1つの治療ラインが進行しているか、または許容されていない必要があります。 -プラチナ（オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン）および/またはフルオロピリミジン（カペシタビンまたは5-フルオロウラシル）ベースのレジメンを含む併用化学療法の少なくとも1サイクル進行した疾患。 タキサンおよび/またはチェックポイント阻害剤を含むプラチナ/フルオロピリミジンとの併用レジメンが許可されます。 限局性疾患に対する周術期化学療法または根治的化学放射線療法から 6 か月以内に進行した患者は適格です。 他のすべての標準治療オプションを使い果たした患者も適格です。
• -チェックポイント阻害剤を含む以前の1つの治療ラインを受けて進行している必要があります（PD-L1複合陽性スコア（CPS）スコアが不明または≥10％の場合）。 PD-L1 CPS スコアが 10% 未満の患者は、以前にチェックポイント阻害剤を投与されたかどうかに関係なく適格です。
• 18歳以上
• パフォーマンスステータス：Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2
• 3か月以上の平均余命

• 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：

  1. 白血球: ≥ 2,000/mcL
  2. 絶対好中球数: ≥ 1000/mcL
  3. 血小板: ≥ 60,000/mcl
  4. -総ビリルビン：通常の制度的制限内（またはギルバート病の患者では<3mg / dL）
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3 X 機関の正常上限値または≤ 5 X 肝転移が存在する場合
  6. クレアチニン: < 1.5 X 正常上限
  7. ヘモグロビン: ≥ 8 g/dL
  8. 血清アルブミン：≧2.8g/dL
  9. 尿タンパク/クレアチニン比率 (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• 発育中のヒト胎児に対するカボザンチニブの推奨治療用量での影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および治療終了後 4 か月間、適切な避妊法 (ホルモンまたは避妊法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

• 出産の可能性のある女性とは、次の基準を満たすすべての女性です (性的指向、卵管結紮を経験した、または選択により独身のままであることに関係なく)。

  1. -子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていません。また
  2. 少なくとも連続 12 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった)。
• 錠剤を飲み込む能力
• -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲。
• -既知のMSI-HighまたはdMMR腫瘍を有する患者は、少なくとも1回の免疫療法後に疾患が進行している必要があります

除外基準:

• -研究に参加する前の2週間以内に化学療法を受けた患者
• -脱毛症以外の以前の抗がん療法に起因するすべての毒性は、グレード1またはベースラインに解決されている必要があります
• 患者は他の治験薬を受けていない可能性があります。
• -既知の脳転移または頭蓋硬膜外疾患を有する患者 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）で正確に治療されていない限り、研究治療の最初の投与前に少なくとも4週間安定しています。 これらの個人は、予後が悪く、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外する必要があります。 適格な被験者は、神経学的に無症候性であり、研究治療の初回投与時にコルチコステロイド治療を受けていない必要があります。
• -ペムブロリズマブ、カボザンチニブ、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。 -チェックポイント阻害剤の中止につながった以前の免疫関連毒性が記録されている患者。

• 経口抗凝固薬（例、ワルファリン）、直接トロンビン阻害薬（例、ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害薬ベトリキサバン、または血小板阻害薬（例、クロピドグレル）による併用抗凝固療法。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  1. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (現地で適用されるガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
  2. 臨床的に重大な出血性合併症のない研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間抗凝固剤の安定した用量を使用している既知の脳転移のない被験者のLMWHまたは直接第Xa因子阻害剤リバロキサバンまたはアピキサバンの治療用量 抗凝固レジメンによる出血性合併症または腫瘍。
• -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/ INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テストを行い、試験治療の最初の投与前7日以内に検査室ULNの1.3倍以上になります。

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

  1. 進行中または活動中の感染
  2. 症候性うっ血性心不全
  3. 最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧 (BP) > 150 mm Hg 収縮期または > 100 mm Hg 拡張期として定義される制御されていない高血圧
  4. -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓症（例、深部静脈血栓症、肺塞栓症）初回投与前6か月以内
  5. 不安定狭心症
  6. 心不整脈
  7. 消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞の証拠.
  8. -初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。
  9. 注: 最初の投与前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。
  10. -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、または初回投与前12週間以内の重大な出血（例、肺出血）の他の履歴。
  11. -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
  12. 主要な血管に浸潤する病変。

  13. 安全な研究への参加を妨げるその他の臨床的に重大な障害:

      1. 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折
      2. 非代償性/症候性甲状腺機能低下症
      3. 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または C)
  14. -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。
• -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、GI手術、脳転移の除去または生検）。 初回投与前10日以内の小手術。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• カボザンチニブによる前治療

• 研究治療の初回投与前28日以内に、フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔が心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超える。

  1. 補正 QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT：QT間隔の持続時間
     2. RR: RR間隔の長さ
  2. 注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を判断します。
• -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間以内。
• -過去3年以内の別の原発性がんの病歴。ただし、非黒色腫皮膚がん、早期前立腺がん、または治癒的に治療された子宮頸がんはその場で治療され、全身療法で治療されていません。
• -治験責任医師が判断した研究およびフォローアップ手順を順守できない
• 患者は、先天性異常の可能性と、このレジメンが授乳中の乳児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中または授乳中であってはなりません。
• 扁平上皮がんまたは未分化胃がんを患っている。
• -無作為化前の2週間以内に、治験薬を含む以前の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法を受けた。
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• -研究介入の最初の投与前の30日以内に生ワクチンを接種しました。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身性ステロイド療法を受けている（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与）またはその他の形態の免疫抑制療法 研究介入の最初の投与前の7日以内。
• -ペンブロリズマブまたはカボザンチニブおよび/またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とは見なされず、許可されています。
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。

• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります。

  1. 注: 地方の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV 検査は必要ありません。

• 活動性結核 (TB; 結核菌) の既知の病歴があります。
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態（例、酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの既知の欠乏）、治療、または実験室の異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたる参加者の参加を妨げる、または治験責任医師の意見では、参加することは参加者の最善の利益にはなりません。