Исследование Ph II кабозантиниба с пембролизумабом при метастатической аденокарциноме желудка и желудочно-пищеводного тракта

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному желудка или пищевода.
• Должна быть местно-распространенная, рецидивирующая или метастатическая болезнь, не поддающаяся лечебному хирургическому вмешательству.
• Должен иметь место прогресс или непереносимость хотя бы одной линии лечения препаратами платины и/или фторпиримидина. Не менее одного цикла комбинированной химиотерапии, включающей схему на основе препаратов платины (оксалиплатин, цисплатин, карбоплатин) и/или фторпиримидин (капецитабин или 5-фторурацил) при распространенном заболевании. Разрешены комбинированные схемы с платиной/фторпиримидином, содержащие таксан и/или ингибитор контрольной точки. Пациенты с прогрессированием в течение шести месяцев после периоперационной химиотерапии или радикальной химиолучевой терапии по поводу локализованного заболевания имеют право на участие. Пациенты, которые исчерпали все другие стандартные варианты лечения, также имеют право на участие.
• Должен быть получен и прогрессировать на одной предыдущей линии лечения, содержащей ингибитор контрольной точки (если комбинированная положительная оценка PD-L1 (CPS) неизвестна или ≥ 10%). Пациенты с показателем CPS PD-L1 <10% имеют право на участие независимо от того, получали ли они ранее ингибиторы контрольных точек.
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности: Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. Лейкоциты: ≥ 2000/мкл
  2. абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 1000/мкл
  3. тромбоциты: ≥ 60 000/мкл
  4. общий билирубин: в пределах нормы (или <3 мг/дл у пациентов с болезнью Жильбера)
  5. АСТ (SGOT)/АЛТ (SPGT): ≤ 3 X установленный верхний предел нормы или ≤ 5 X, если присутствуют метастазы в печени
  6. креатинин: <1,5 X верхний предел нормы
  7. гемоглобин: ≥ 8 г/дл
  8. Сывороточный альбумин: ≥ 2,8 г/дл
  9. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR): ≤ 1 мг/мг
• Влияние кабозантиниба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

  1. Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или
  2. Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
• Способность глотать таблетки
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
• Пациенты с известными опухолями MSI-High или dMMR должны иметь прогрессирование заболевания после как минимум одной линии иммунотерапии.

Критерий исключения:

• Пациенты, прошедшие курс химиотерапии в течение 2 недель до включения в исследование
• Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, кроме алопеции, должны были разрешиться до 1 степени или до исходного уровня.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или краниальным эпидуральным заболеванием, если им не проводилась лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство (включая радиохирургию) и состояние стабильно в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Эти люди должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и потому, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу пембролизумабу, кабозантинибу или другим агентам, использованным в исследовании. Пациенты с подтвержденной предшествующей иммунной токсичностью, которая привела к прекращению приема ингибитора контрольной точки.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямыми ингибиторами фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от схемы антикоагулянтной терапии или опухоль.
• У субъекта тест протромбинового времени (PT)/INR или частичного тромбопластинового времени (PTT) ≥ 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  1. продолжающаяся или активная инфекция
  2. симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  3. неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение
  4. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы
  5. нестабильная стенокардия
  6. аритмия сердца
  7. признаки прорастания опухолью желудочно-кишечного тракта, активная пептическая язва, воспалительное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка .
  8. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.
  9. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой.
  10. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы.
  11. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
  12. Поражения, проникающие в любые крупные кровеносные сосуды.

  13. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании:

      1. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
      2. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
      3. Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)
  14. психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые операции в течение 10 дней до первой дозы. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Предварительное лечение кабозантинибом

• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  1. Скорректированный интервал QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: продолжительность интервала QT
     2. RR: продолжительность интервала RR
  2. Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• История другого первичного рака в течение последних 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи, рака предстательной железы на ранней стадии или карциномы шейки матки, леченной in situ и не получавшей системной терапии.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения по мнению исследователя
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и возможности этого режима нанести вред грудным детям.
• Имеет плоскоклеточный или недифференцированный рак желудка.
• Получал предшествующую цитотоксическую, биологическую или другую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 2 недель до рандомизации.
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (степень ≥ 3) к пембролизумабу или кабозантинибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

  1. Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.

• Имеет известный анамнез активного туберкулеза (ТБ; Bacillus tuberculosis).
• Имеет историю или текущие признаки любого состояния (например, известного дефицита фермента дигидропиримидиндегидрогеназы), терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или участие, по мнению лечащего исследователя, не отвечает интересам участника.