Estudio Ph II de cabozantinib con pembrolizumab en adenocarcinoma gástrico y gastroesofágico metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma gástrico o gastroesofágico confirmado histológica o citológicamente.
• Debe tener una enfermedad localmente avanzada, recurrente o metastásica que no sea susceptible de cirugía con intención curativa.
• Debe haber progresado, o no tolerado, al menos una línea de tratamiento con un régimen que contenga platino y/o fluoropirimidina. Al menos un ciclo de quimioterapia combinada que incluya un régimen basado en platino (oxaliplatino, cisplatino, carboplatino) y/o fluoropirimidina (capecitabina o 5-fluorouracilo) para la enfermedad avanzada. Se permiten regímenes combinados con platino/fluoropirimidina que contengan un taxano o un inhibidor de puntos de control. Los pacientes que progresan dentro de los seis meses de quimioterapia perioperatoria o quimiorradioterapia definitiva para la enfermedad localizada son elegibles. Los pacientes que han agotado todas las demás opciones estándar de atención también son elegibles.
• Debe haber recibido y progresado en una línea previa de tratamiento que contenga un inhibidor de puntos de control (si se desconoce la puntuación combinada positiva (CPS) de PD-L1 o ≥ 10%). Los pacientes con una puntuación de PD-L1 CPS < 10 % son elegibles independientemente de si han recibido inhibidores de puntos de control previos.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional: estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2
• Esperanza de vida mayor a 3 meses

• Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  1. Leucocitos: ≥ 2.000/mcL
  2. recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1000/mcL
  3. plaquetas: ≥ 60.000/mcl
  4. bilirrubina total: dentro de los límites institucionales normales (o <3 mg/dl en pacientes con enfermedad de Gilbert)
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3 X límite superior institucional de lo normal o ≤ 5 X si hay metástasis hepáticas
  6. creatinina: < 1,5 X límite superior de lo normal
  7. hemoglobina: ≥ 8 g/dL
  8. Albúmina sérica: ≥ 2,8 g/dL
  9. Ración de proteína/creatinina en orina (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• Se desconocen los efectos de cabozantinib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

  1. No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o
  2. No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
• Capacidad para tragar tabletas
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes con tumores MSI-High o dMMR conocidos deben tener progresión de la enfermedad después de al menos una línea de inmunoterapia

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido quimioterapia dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio.
• Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa que no sea la alopecia deben haberse resuelto a grado 1 o al valor inicial.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal, a menos que se traten con precisión con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Estos individuos deben ser excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab, cabozantinib u otros agentes utilizados en el estudio. Pacientes con toxicidades previas documentadas relacionadas con el sistema inmunitario que llevaron a la suspensión de un inhibidor de puntos de control.

• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), inhibidores directos del factor Xa, betrixabán o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel). Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

  1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para protección cardiovascular (según las pautas locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
  2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que reciben una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación o el tumor.
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/INR o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  1. infección en curso o activa
  2. insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  3. hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo
  4. Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otro evento isquémico o evento tromboembólico (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis
  5. angina de pecho inestable
  6. arritmia cardiaca
  7. evidencia de tumor que invade el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica .
  8. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
  9. Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis.
  10. Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de > 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis.
  11. Lesiones pulmonares cavitadas o manifestación conocida de enfermedad endotraqueal o endobronquial.
  12. Lesiones que invaden cualquier vaso sanguíneo importante.

  13. Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio:

      1. Herida grave que no cicatriza/úlcera/fractura ósea
      2. Hipotiroidismo no compensado/sintomático
      3. Insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B o C)
  14. enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Cirugía mayor (p. ej., nefrectomía laparoscópica, cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías menores dentro de los 10 días antes de la primera dosis. Los sujetos deben tener una cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor o una cirugía menor antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• Tratamiento previo con cabozantinib

• Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  1. QT corregido (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: duración del intervalo QT
     2. RR: duración del intervalo RR
  2. Nota: Si un solo ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 min dentro de los 30 min posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de quinasa en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de otro cáncer primario en los últimos 3 años, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata en etapa temprana o carcinoma de cuello uterino tratado curativamente in situ y no tratado con terapia sistémica.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento a juicio del investigador
• Las pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando debido a la posibilidad de anomalías congénitas y la posibilidad de que este régimen dañe a los lactantes.
• Tiene cáncer gástrico de células escamosas o indiferenciado.
• Ha recibido tratamiento anticanceroso citotóxico, biológico u otro sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización.
• Radioterapia para la metástasis ósea dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Tiene hipersensibilidad severa (Grado ≥ 3) a pembrolizumab o cabozantinib y/o a cualquiera de sus excipientes.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

  1. Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad sanitaria local.

• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (TB; Bacillus tuberculosis).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición (p. ej., deficiencia conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa), terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio, o es no es en el mejor interés del participante participar, en opinión del investigador tratante.