Estudo Ph II de Cabozantinibe com Pembrolizumabe em Adenocarcinoma Gástrico Metastático e Gastroesofágico

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma gástrico ou gastroesofágico confirmado histológica ou citologicamente
• Deve ter doença localmente avançada, recorrente ou metastática não passível de cirurgia com intenção curativa.
• Deve ter progredido, ou não tolerado, pelo menos uma linha de tratamento com um regime contendo platina e/ou fluoropirimidina. Pelo menos um ciclo de quimioterapia combinada incluindo um regime baseado em platina (oxaliplatina, cisplatina, carboplatina) e/ou fluoropirimidina (capecitabina ou 5-Fluorouracil) para doença avançada. Regimes de combinação com platina/fluoropirimidina contendo um taxano e/ou um inibidor de checkpoint são permitidos. Pacientes que progridem dentro de seis meses de quimioterapia perioperatória ou quimiorradiação definitiva para doença localizada são elegíveis. Os pacientes que esgotaram todas as outras opções de tratamento padrão também são elegíveis.
• Deve ter recebido e progredido em uma linha anterior de tratamento contendo um inibidor de checkpoint (se a pontuação PD-L1 Combined Positive Score (CPS) for desconhecida ou ≥ 10%). Pacientes com pontuação CPS PD-L1 < 10% são elegíveis independentemente de terem recebido inibidores de checkpoint anteriores.
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho: status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Esperança de vida superior a 3 meses

• Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

  1. Leucócitos: ≥ 2.000/mcL
  2. contagem absoluta de neutrófilos: ≥ 1000/mcL
  3. plaquetas: ≥ 60.000/mcl
  4. bilirrubina total: dentro dos limites institucionais normais (ou <3mg/dL em pacientes com doença de Gilbert)
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3 X limite superior institucional do normal ou ≤ 5 X se metástases hepáticas estiverem presentes
  6. creatinina: < 1,5 X limite superior do normal
  7. hemoglobina: ≥ 8 g/dL
  8. Albumina sérica: ≥ 2,8 g/dL
  9. Ração de proteína/creatinina na urina (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• Os efeitos de cabozantinibe no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 meses após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

• Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou de permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

  1. Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
  2. Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
• Capacidade de engolir comprimidos
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
• Pacientes com tumores MSI-High ou dMMR conhecidos devem ter progressão da doença após pelo menos uma linha de imunoterapia

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo
• Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, devem ter resolvido o grau 1 ou a linha de base
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que tratados com precisão com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esses indivíduos devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a pembrolizumabe, cabozantinibe ou outros agentes utilizados no estudo. Doentes com toxicidades relacionadas com o sistema imunitário anteriores documentadas que levaram à descontinuação de um inibidor do checkpoint.

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidores diretos do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

  1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
  2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou o tumor.
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/INR ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≥ 1,3 x o LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  1. infecção contínua ou ativa
  2. insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  3. hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
  4. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose
  5. angina de peito instável
  6. Arritmia cardíaca
  7. evidência de invasão tumoral do trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica .
  8. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.
  9. Nota: A cura completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose.
  10. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.
  11. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
  12. Lesões invadindo qualquer vaso sanguíneo importante.

  13. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo:

      1. Ferida grave que não cicatriza/úlcera/fratura óssea
      2. Hipotireoidismo descompensado/sintomático
      3. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C)
  14. doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 10 dias antes da primeira dose. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Tratamento prévio com cabozantinib

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

  1. QT corrigido (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: duração do intervalo QT
     2. RR: duração do intervalo RR
  2. Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.
• Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História de outro câncer primário nos últimos 3 anos, com exceção de câncer de pele não melanoma, câncer de próstata em estágio inicial ou carcinoma cervical in situ tratado curativamente e não tratado com terapia sistêmica.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento conforme julgado pelo Investigador
• As pacientes não devem estar grávidas ou amamentando devido ao potencial de anormalidades congênitas e ao potencial deste regime de prejudicar lactentes.
• Tem células escamosas ou câncer gástrico indiferenciado.
• Recebeu terapia citotóxica, biológica ou outra terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 2 semanas antes da randomização.
• Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Apresenta hipersensibilidade grave (grau ≥ 3) a pembrolizumabe ou cabozantinibe e/ou qualquer um de seus excipientes.
• Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

• Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).

  1. Observação: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.

• Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (TB; Bacillus tuberculosis).
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição (por exemplo, deficiência conhecida da enzima diidropirimidina desidrogenase), terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou é não é do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.