Ph II-studie av Cabozantinib med Pembrolizumab vid metastaserande gastriskt och gastroesofagealt adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat gastriskt eller gastroesofagealt adenokarcinom
• Måste ha en lokalt avancerad, återkommande eller metastaserad sjukdom som inte är mottaglig för kurativ avsiktskirurgi.
• Måste ha fortskridit, eller inte tolererat, minst en behandlingslinje med en regim som innehåller platina och/eller fluoropyrimidin. Minst en cykel av kombinationskemoterapi inklusive en platina (oxaliplatin, cisplatin, karboplatin) och/eller fluoropyrimidin (capecitabin eller 5-fluorouracil) baserad regim för avancerad sjukdom. Kombinationsregimer med platina/fluoropyrimidin innehållande en taxan och/eller en checkpoint-hämmare är tillåtna. Patienter som utvecklas inom sex månader efter perioperativ kemoterapi eller definitiv kemoterapi för lokaliserad sjukdom är berättigade. Patienter som har uttömt alla andra standardvårdalternativ är också berättigade.
• Måste ha fått och utvecklats på en tidigare behandlingslinje som innehåller en kontrollpunktshämmare (om PD-L1 Combined Positive Score (CPS) poäng okänd eller ≥ 10%). Patienter med PD-L1 CPS-poäng < 10 % är kvalificerade oberoende av om de har fått tidigare checkpoint-hämmare.
• Ålder ≥ 18 år
• Prestandastatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus ≤2
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader

• Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  1. Leukocyter: ≥ 2 000/mcL
  2. absolut antal neutrofiler: ≥ 1000/mcL
  3. trombocyter: ≥ 60 000/mcl
  4. total bilirubin: inom normala institutionella gränser (eller <3mg/dL hos patienter med Gilberts sjukdom)
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3 X institutionell övre normalgräns eller ≤ 5 X om levermetastaser är närvarande
  6. kreatinin: < 1,5 X övre normalgräns
  7. hemoglobin: ≥ 8 g/dL
  8. Serumalbumin: ≥ 2,8 g/dL
  9. Urinprotein/kreatininration (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• Effekterna av cabozantinib på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 4 månader efter avslutad terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

• En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir i celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

  1. Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
  2. Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).
• Förmåga att svälja tabletter
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Patienter med kända MSI-High- eller dMMR-tumörer måste ha sjukdomsprogression efter minst en linje av immunterapi

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi inom 2 veckor innan de gick in i studien
• Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anticancerterapi förutom alopeci måste ha försvunnit till grad 1 eller baseline
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel.
• Patienter med kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom såvida de inte behandlas korrekt med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Dessa individer bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av deras dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pembrolizumab, cabozantinib eller andra medel som används i studien. Patienter med dokumenterade tidigare immunrelaterade toxiciteter som ledde till utsättning av en checkpoint-hämmare.

• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkta faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  1. Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
  2. Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dosen av studiebehandlingen utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören.
• Försökspersonen har test av protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  1. pågående eller aktiv infektion
  2. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  3. okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling
  4. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen
  5. instabil angina pectoris
  6. hjärtarytmi
  7. tecken på tumörinvaderande mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av bukspottkörtelgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av magutloppet .
  8. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen.
  9. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen.
  10. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
  11. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
  12. Lesioner som invaderar några större blodkärl.

  13. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande:

      1. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
      2. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
      3. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
  14. psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dosen. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Tidigare behandling med cabozantinib

• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

  1. Korrigerad QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: varaktigheten av QT-intervallet
     2. RR: längden på RR-intervallet
  2. Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.
• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Historik av annan primär cancer under de senaste 3 åren med undantag för icke-melanom hudcancer, tidigt stadium av prostatacancer eller kurativt behandlat livmoderhalscancer in-situ och inte behandlat med systemisk terapi.
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurer som bedömts av utredaren
• Patienter får inte vara gravida eller ammande på grund av risken för medfödda avvikelser och risken för denna behandling att skada ammande spädbarn.
• Har skivepitelcancer eller odifferentierad magcancer.
• Har tidigare fått cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 2 veckor före randomisering.
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
• Har allvarlig överkänslighet (grad ≥ 3) mot pembrolizumab eller cabozantinib och/eller något av deras hjälpämnen.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

  1. Obs: Inget hiv-test krävs om det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.

• Har en känd historia av aktiv tuberkulos (TB; Bacillus tuberculosis).
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd (t.ex. känd brist på enzymet dihydropyrimidindehydrogenas), terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller är inte i deltagarens bästa att delta, enligt den behandlande utredaren.