Ph II studie Cabozantinibu s pembrolizumabem u metastatického adenokarcinomu žaludku a jícnu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageálního adenokarcinomu
• Musí mít lokálně pokročilé, recidivující nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit kurativní operaci.
• Musí progredovat nebo netolerovat alespoň jednu linii léčby režimem obsahujícím platinu a/nebo fluoropyrimidin. Alespoň jeden cyklus kombinované chemoterapie zahrnující režim na bázi platiny (oxaliplatina, cisplatina, karboplatina) a/nebo fluoropyrimidinu (kapecitabin nebo 5-fluoruracil) pro pokročilé onemocnění. Jsou povoleny kombinované režimy s platinou/fluoropyrimidinem obsahujícím taxan a/nebo inhibitor kontrolního bodu. Pacienti s progresí do šesti měsíců po perioperační chemoterapii nebo definitivní chemoradiaci pro lokalizované onemocnění jsou způsobilí. Způsobilí jsou také pacienti, kteří vyčerpali všechny ostatní možnosti standardní péče.
• Musí být léčen a progredovat na jedné předchozí linii léčby obsahující inhibitor kontrolního bodu (pokud skóre PD-L1 Combined Positive Score (CPS) neznámé nebo ≥ 10 %). Pacienti se skóre PD-L1 CPS < 10 % jsou způsobilí bez ohledu na to, zda již dříve užívali inhibitory kontrolních bodů.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti: Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Leukocyty: ≥ 2 000/mcl
  2. absolutní počet neutrofilů: ≥ 1000/mcL
  3. krevní destičky: ≥ 60 000/mcl
  4. celkový bilirubin: v rámci normálních ústavních limitů (nebo <3 mg/dl u pacientů s Gilbertovou chorobou)
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3X institucionální horní hranice normálu nebo ≤ 5X, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  6. kreatinin: < 1,5 násobek horní hranice normálu
  7. hemoglobin: ≥ 8 g/dl
  8. Sérový albumin: ≥ 2,8 g/dl
  9. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• Účinky cabozantinibu na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

  1. neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo
  2. Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
• Schopnost polykat tablety
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pacienti se známými tumory MSI-High nebo dMMR musí mít progresi onemocnění po alespoň jedné linii imunoterapie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 2 týdnů před vstupem do studie
• Všechny toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě jiné než alopecie se musí upravit na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti se známými mozkovými metastázami nebo kraniálním epidurálním onemocněním, pokud nejsou přesně léčeni radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a jsou stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Tito jedinci by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab, cabozantinib nebo jiná činidla použitá ve studii. Pacienti s dokumentovanou předchozí imunitou související toxicitou, která vedla k přerušení podávání inhibitoru kontrolního bodu.

• Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímými inhibitory faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu nebo nádor.
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  1. probíhající nebo aktivní infekce
  2. symptomatické městnavé srdeční selhání
  3. nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
  4. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou
  5. nestabilní angina pectoris
  6. srdeční arytmie
  7. známky nádoru invadujícího GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida, akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku .
  8. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou.
  9. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.
  10. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
  11. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
  12. Léze napadající jakékoli velké krevní cévy.

  13. Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii:

      1. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
      2. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
      3. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
  14. psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky do 10 dnů před první dávkou. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Předchozí léčba cabozantinibem

• Opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

  1. Korigovaný QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: trvání QT intervalu
     2. RR: trvání intervalu RR
  2. Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza jiného primárního karcinomu v posledních 3 letech s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, časného stadia karcinomu prostaty nebo kurativního karcinomu děložního čípku in situ a neléčeného systémovou terapií.
• Neschopnost dodržet studijní a následné postupy podle posouzení zkoušejícího
• Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojící z důvodu možného výskytu vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.
• Má spinocelulární nebo nediferencovaný karcinom žaludku.
• Podstoupil předchozí cytotoxickou, biologickou nebo jinou systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 2 týdnů před randomizací.
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Má těžkou přecitlivělost (stupeň ≥ 3) na pembrolizumab nebo cabozantinib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

  1. Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB; Bacillus tuberculosis).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu (např. známý nedostatek enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy), terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo je podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není účast v nejlepším zájmu účastníka.