Cabozantinib 联合 Pembrolizumab 治疗转移性胃癌和胃食管腺癌的 Ph II 研究

纳入标准：

• 患者必须经组织学或细胞学证实为胃癌或胃食管腺癌
• 必须患有不适合根治性手术的局部晚期、复发性或转移性疾病。
• 必须已经取得进展，或不能耐受至少一种含铂和/或氟嘧啶方案的治疗。 至少一个周期的联合化疗，包括针对晚期疾病的基于铂（奥沙利铂、顺铂、卡铂）和/或氟嘧啶（卡培他滨或 5-氟尿嘧啶）的方案。 允许使用含有紫杉烷和/或检查点抑制剂的铂/氟嘧啶联合方案。 围手术期化疗或局部疾病根治性放化疗后六个月内进展的患者符合条件。 用尽所有其他标准护理选项的患者也符合条件。
• 必须接受过包含检查点抑制剂的前一线治疗并取得进展（如果 PD-L1 联合阳性评分 (CPS) 评分未知或 ≥ 10%）。 PD-L1 CPS 评分 < 10% 的患者符合资格，无论他们之前是否接受过检查点抑制剂。
• 年龄 ≥ 18 岁
• 体能状态：东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤2
• 预期寿命大于3个月

• 足够的器官和骨髓功能定义如下：

  1. 白细胞：≥ 2,000/mcL
  2. 中性粒细胞绝对计数：≥1000/mcL
  3. 血小板：≥60,000/mcl
  4. 总胆红素：在正常机构范围内（或吉尔伯特病患者 <3mg/dL）
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT)：≤ 3 X 机构正常上限或≤ 5 X（如果存在肝转移）
  6. 肌酐：< 1.5 X 正常上限
  7. 血红蛋白：≥ 8 g/dL
  8. 血清白蛋白：≥ 2.8 g/dL
  9. 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR)：≤ 1 mg/mg
• 卡博替尼在推荐治疗剂量下对发育中人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间和治疗完成后 4 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

• 具有生育潜力的女性是指满足以下条件的任何女性（无论性取向如何，是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）：

  1. 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或者
  2. 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前连续 12 个月的任何时间有月经）。
• 吞服药片的能力
• 理解能力并愿意签署书面知情同意书。
• 患有已知 MSI-High 或 dMMR 肿瘤的患者必须在至少一种免疫疗法后出现疾病进展

排除标准：

• 进入研究前 2 周内接受过化疗的患者
• 除脱发外，归因于既往抗癌治疗的所有毒性都必须降至 1 级或基线
• 患者可能未接受任何其他研究药物。
• 患有已知脑转移或颅脑硬膜外疾病的患者，除非接受了放疗和/或手术（包括放射外科）的准确治疗，并且在研究治疗的首次给药前稳定至少 4 周。 这些人应该被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常会出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的第一剂给药时没有接受皮质类固醇治疗。
• 归因于与 pembrolizumab、cabozantinib 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。 记录在案的先前免疫相关毒性导致检查点抑制剂停用的患者。

• 与口服抗凝剂（如华法林）、直接凝血酶抑制剂（如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  1. 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
  2. 治疗剂量的 LMWH 或使用直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班或阿哌沙班进行抗凝治疗，在没有已知脑转移的受试者中接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，然后再进行首次研究治疗，并且抗凝治疗方案没有出现临床上显着的出血并发症或肿瘤。
• 受试者在研究治疗首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试值≥ 1.3 x 实验室 ULN。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于以下情况：

  1. 持续或活动性感染
  2. 症状性充血性心力衰竭
  3. 未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 150 mm Hg 收缩压或 > 100 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳抗高血压治疗
  4. 首次给药前 6 个月内中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞 (MI) 或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）
  5. 不稳定型心绞痛
  6. 心律失常
  7. 肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性炎症性肠病（如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性梗阻或胃出口梗阻的证据.
  8. 首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。
  9. 注意：第一次给药前必须确认腹腔内脓肿完全愈合。
  10. 首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（如肺出血）。
  11. 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
  12. 病变侵犯任何主要血管。

  13. 其他会妨碍安全参与研究的具有临床意义的疾病：

      1. 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
      2. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症
      3. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）
  14. 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
• 研究治疗药物首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 首次给药前 10 天内进行过小手术。 在研究治疗的第一剂给药之前，受试者的大手术或小手术伤口必须完全愈合。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。
• 既往使用卡博替尼治疗

• 在研究治疗药物首次给药前 28 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。

  1. 校正后的 QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT：QT间期的持续时间
     2. RR：RR间期的持续时间
  2. 注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值以确定资格。
• 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
• 过去 3 年内有另一种原发性癌症病史，非黑色素瘤皮肤癌、早期前列腺癌或原位治愈性宫颈癌但未接受全身治疗的除外。
• 无法遵守研究者判断的研究和后续程序
• 由于先天性异常的可能性和该方案可能伤害哺乳婴儿的可能性，患者不得怀孕或哺乳。
• 患有鳞状细胞癌或未分化胃癌。
• 在随机分组前 2 周内曾接受过细胞毒性、生物或其他全身性抗癌治疗，包括研究药物。
• 在 2 周内接受过骨转移的放射治疗，在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
• 在第一剂研究干预前的 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在首次研究干预前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 对 pembrolizumab 或 cabozantinib 和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥ 3 级）。
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 有需要全身治疗的活动性感染。

• 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。

  1. 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。

• 有已知的活动性结核病史（TB；结核杆菌）。
• 有任何病症（例如，已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症）、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者是根据治疗研究者的意见，不符合参与者的最佳利益。