Ph II-studie av Cabozantinib med Pembrolizumab i metastatisk gastrisk og gastroøsofagealt adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom
• Må ha lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kurativ intensjonskirurgi.
• Må ha utviklet seg, eller ikke tolerert, minst én behandlingslinje med et regime som inneholder platina og/eller fluoropyrimidin. Minst én syklus med kombinasjonskjemoterapi inkludert platina (oksaliplatin, cisplatin, karboplatin) og/eller fluoropyrimidin (capecitabin eller 5-fluorouracil) basert regime for avansert sykdom. Kombinasjonsregimer med platina/fluorpyrimidin som inneholder en taxan og eller en sjekkpunkthemmer er tillatt. Pasienter som utvikler seg innen seks måneder etter perioperativ kjemoterapi eller definitiv kjemoterapi for lokalisert sykdom er kvalifisert. Pasienter som har brukt opp alle andre standardbehandlingsalternativer er også kvalifisert.
• Må ha mottatt og kommet videre på en tidligere behandlingslinje som inneholder en sjekkpunkthemmer (hvis PD-L1 Combined Positive Score (CPS) score ukjent eller ≥ 10 %). Pasienter med PD-L1 CPS-score < 10 % er kvalifisert uavhengig av om de har fått tidligere sjekkpunkthemmere.
• Alder ≥ 18 år
• Ytelsesstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤2
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  1. Leukocytter: ≥ 2000/mcL
  2. absolutt nøytrofiltall: ≥ 1000/mcL
  3. blodplater: ≥ 60 000/mcl
  4. total bilirubin: innenfor normale institusjonelle grenser (eller <3mg/dL hos pasienter med Gilberts sykdom)
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3 X institusjonell øvre normalgrense eller ≤ 5 X hvis levermetastaser er tilstede
  6. kreatinin: < 1,5 X øvre normalgrense
  7. hemoglobin: ≥ 8 g/dL
  8. Serumalbumin: ≥ 2,8 g/dL
  9. Urinprotein/kreatinin-rasjon (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• Effekten av cabozantinib på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 4 måneder etter avsluttet terapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

• En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, som har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

  1. Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
  2. Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).
• Evne til å svelge tabletter
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.
• Pasienter med kjente MSI-High- eller dMMR-svulster må ha sykdomsprogresjon etter minst én linje med immunterapi

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi innen 2 uker før de gikk inn i studien
• Alle toksisiteter som tilskrives tidligere kreftbehandling bortsett fra alopeci må ha gått over til grad 1 eller baseline
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er nøyaktig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Disse personene bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre uønskede hendelser. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosen av studiebehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab, cabozantinib eller andre midler brukt i studien. Pasienter med dokumentert tidligere immunrelaterte toksisiteter som førte til seponering av en sjekkpunkthemmer.

• Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmere betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
  2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroxaban, eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet eller svulsten.
• Pasienten har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

• Ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  1. pågående eller aktiv infeksjon
  2. symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  3. ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling
  4. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose
  5. ustabil angina pectoris
  6. hjertearytmi
  7. bevis på tumorinvaderende GI-kanal, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av mageutløpet .
  8. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose.
  9. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose.
  10. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose.
  11. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
  12. Lesjoner som invaderer store blodårer.

  13. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse:

      1. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd
      2. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose
      3. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
  14. psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Tidligere behandling med cabozantinib

• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen.

  1. Korrigert QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: varigheten av QT-intervallet
     2. RR: varigheten av RR-intervallet
  2. Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Anamnese med annen primær kreft i løpet av de siste 3 årene med unntak av ikke-melanom hudkreft, tidlig stadium av prostatakreft eller kurativt behandlet cervical carcinom in situ og ikke behandlet med systemisk terapi.
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer som vurderes av etterforskeren
• Pasienter må ikke være gravide eller ammende på grunn av potensialet for medfødte abnormiteter og potensialet til dette regimet for å skade ammende spedbarn.
• Har plateepitelkreft eller udifferensiert magekreft.
• Har tidligere mottatt cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk antikreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 2 uker før randomisering.
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studieintervensjon.
• Har alvorlig overfølsomhet (grad ≥ 3) overfor pembrolizumab eller cabozantinib og/eller noen av deres hjelpestoffer.
• Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

• Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

  1. Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.

• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis).
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand (f.eks. kjent mangel på enzymet dihydropyrimidindehydrogenase), terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, eller er ikke i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.