Ph II-undersøgelse af cabozantinib med Pembrolizumab i metastatisk gastrisk og gastroøsofagealt adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom
• Skal have lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for kurativ intentionskirurgi.
• Skal have fremskreden eller ikke tolereret mindst én behandlingslinje med et regime, der indeholder platin og/eller fluoropyrimidin. Mindst én cyklus med kombinationskemoterapi inklusive et platin- (oxaliplatin, cisplatin, carboplatin) og/eller fluoropyrimidin (capecitabin eller 5-Fluorouracil) baseret regime til fremskreden sygdom. Kombinationsregimer med platin/fluoropyrimidin indeholdende en taxan og/eller en checkpoint-hæmmer er tilladt. Patienter, der udvikler sig inden for seks måneder efter perioperativ kemoterapi eller endelig kemoradiation for lokaliseret sygdom, er kvalificerede. Patienter, der har opbrugt alle andre standardbehandlingsmuligheder, er også berettigede.
• Skal have modtaget og udviklet sig på en tidligere behandlingslinje indeholdende en checkpoint-hæmmer (hvis PD-L1 Combined Positive Score (CPS) score ukendt eller ≥ 10%). Patienter med PD-L1 CPS-score < 10 % er berettigede uafhængigt af, om de har modtaget tidligere checkpoint-hæmmere.
• Alder ≥ 18 år
• Ydeevnestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2
• Forventet levetid på mere end 3 måneder

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  1. Leukocytter: ≥ 2.000/mcL
  2. absolut neutrofiltal: ≥ 1000/mcL
  3. blodplader: ≥ 60.000/mcl
  4. total bilirubin: inden for normale institutionelle grænser (eller <3mg/dL hos patienter med Gilberts sygdom)
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3 X institutionel øvre normalgrænse eller ≤ 5 X hvis levermetastaser er til stede
  6. kreatinin: < 1,5 X øvre normalgrænse
  7. hæmoglobin: ≥ 8 g/dL
  8. Serumalbumin: ≥ 2,8 g/dL
  9. Urin protein/kreatinin ration (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• Effekten af ​​cabozantinib på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 4 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

• En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver i cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier:

  1. Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
  2. Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).
• Evne til at sluge tabletter
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
• Patienter med kendte MSI-Høj- eller dMMR-tumorer skal have sygdomsprogression efter mindst én linje med immunterapi

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen
• Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra alopeci, skal være forsvundet til grad 1 eller baseline
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er præcist behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inklusive strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Disse personer bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab, cabozantinib eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen. Patienter med dokumenterede tidligere immunrelaterede toksiciteter, som førte til seponering af en checkpoint-hæmmer.

• Samtidig antikoagulering med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmere betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

  1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
  2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoaguleringsregimet eller tumoren.
• Forsøgspersonen har en protrombintid (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  1. igangværende eller aktiv infektion
  2. symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
  3. ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 150 mm Hg systolisk eller > 100 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling
  4. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venøs trombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis
  5. ustabil angina pectoris
  6. hjertearytmi
  7. tegn på tumorinvaderende mave-tarm-kanal, aktiv mavesår, inflammatorisk inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang eller obstruktion af maveudløbet .
  8. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis.
  9. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis.
  10. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse på > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis.
  11. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
  12. Læsioner, der invaderer større blodkar.

  13. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse:

      1. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud
      2. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme
      3. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
  14. psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 10 dage før første dosis. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
• Forudgående behandling med cabozantinib

• Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  1. Korrigeret QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: varigheden af ​​QT-intervallet
     2. RR: varigheden af ​​RR-intervallet
  2. Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.
• Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med en anden primær cancer inden for de sidste 3 år med undtagelse af non-melanom hudkræft, tidligt stadie af prostatacancer eller kurativt behandlet cervixcarcinom in situ og ikke behandlet med systemisk terapi.
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer som vurderet af investigator
• Patienter må ikke være gravide eller ammende på grund af muligheden for medfødte abnormiteter og denne behandlings potentiale til at skade ammende spædbørn.
• Har pladecellekræft eller udifferentieret mavekræft.
• Har tidligere modtaget cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk anticancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 2 uger før randomisering.
• Strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger, enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Har svær overfølsomhed (grad ≥ 3) over for pembrolizumab eller cabozantinib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.

  1. Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

• Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis).
• Har en historie eller aktuelt bevis for en tilstand (f.eks. kendt mangel på enzymet dihydropyrimidindehydrogenase), terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller er ikke i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.