Ph II-studie van cabozantinib met pembrolizumab bij gemetastaseerd maag- en gastro-oesofageaal adenocarcinoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd maag- of gastro-oesofageaal adenocarcinoom hebben
• Moet lokaal gevorderde, terugkerende of gemetastaseerde ziekte hebben die niet vatbaar is voor curatieve intentiechirurgie.
• Moet ten minste één behandelingslijn met een platina- en/of fluoropyrimidine-bevattend regime hebben gevorderd of niet verdragen. Ten minste één cyclus van combinatiechemotherapie waaronder een regime op basis van platina (oxaliplatine, cisplatine, carboplatine) en/of fluoropyrimidine (capecitabine of 5-fluorouracil) voor gevorderde ziekte. Combinatieregimes met platina/fluoropyrimidine met een taxaan en/of een checkpointremmer zijn toegestaan. Patiënten met progressie binnen zes maanden na peri-operatieve chemotherapie of definitieve chemoradiatie voor gelokaliseerde ziekte komen in aanmerking. Patiënten die alle andere standaardzorgopties hebben uitgeput, komen ook in aanmerking.
• Moet een eerdere behandelingslijn met een checkpoint-remmer hebben gekregen en progressie hebben gemaakt (indien PD-L1 Combined Positive Score (CPS)-score onbekend of ≥ 10%). Patiënten met een PD-L1 CPS-score < 10% komen in aanmerking, ongeacht of ze eerder checkpointremmers hebben gekregen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤2
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Leukocyten: ≥ 2.000/mcl
  2. absoluut aantal neutrofielen: ≥ 1000/mcl
  3. bloedplaatjes: ≥ 60.000/mcl
  4. totaal bilirubine: binnen normale institutionele grenzen (of <3mg/dL bij patiënten met de ziekte van Gilbert)
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal of ≤ 5 x als levermetastasen aanwezig zijn
  6. creatinine: < 1,5 x bovengrens van normaal
  7. hemoglobine: ≥ 8 g/dl
  8. Serumalbumine: ≥ 2,8 g/dl
  9. Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• De effecten van cabozantinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair is gebleven) die aan de volgende criteria voldoet:

  1. Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
  2. Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).
• Mogelijkheid om tabletten door te slikken
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
• Patiënten met bekende MSI-High- of dMMR-tumoren moeten ziekteprogressie hebben na ten minste één lijn immunotherapie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
• Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan alopecia moeten zijn verdwenen tot graad 1 of baseline
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte, tenzij nauwkeurig behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deze personen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab, cabozantinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt. Patiënten met gedocumenteerde eerdere immuungerelateerde toxiciteiten die hebben geleid tot stopzetting van een checkpoint-remmer.

• Gelijktijdige antistolling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmers betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
  2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime of de tumor.
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/INR- of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 x de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  1. aanhoudende of actieve infectie
  2. symptomatisch congestief hartfalen
  3. ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling
  4. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis
  5. onstabiele angina pectoris
  6. hartritmestoornissen
  7. bewijs van tumor die het maagdarmkanaal binnendringt, actieve maagzweerziekte, inflammatoire inflammatoire darmziekte (bijv. Ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van het pancreaskanaal of galkanaal, of obstructie van de maaguitgang .
  8. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
  9. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis.
  10. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
  11. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
  12. Laesies die grote bloedvaten binnendringen.

  13. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan:

      1. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk
      2. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
      3. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
  14. psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen voor de eerste dosis. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib

• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  1. Gecorrigeerde QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: duur van het QT-interval
     2. RR: duur van het RR-interval
  2. Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van een andere primaire vorm van kanker in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, prostaatkanker in een vroeg stadium of curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ en niet behandeld met systemische therapie.
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven zoals beoordeeld door de Onderzoeker
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijkheid van aangeboren afwijkingen en de mogelijkheid van dit regime om zuigelingen te schaden.
• Heeft plaveiselcelkanker of ongedifferentieerde maagkanker.
• Eerder cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (graad ≥ 3) voor pembrolizumab of cabozantinib en/of een van hun hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

  1. Opmerking: HIV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.

• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc; Bacillus tuberculosis).
• Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening (bijv. bekende deficiëntie van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase), therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of is niet in het belang van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.