Ph II -tutkimus kabosantinibistä pembrolitsumabin kanssa metastasoituneessa mahalaukun ja gastroesofageaalisen adenokarsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu mahalaukun tai ruokatorven adenokarsinooma
• Hänellä on oltava paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen sairaus, jota ei voida hoitaa parantavalla leikkauksella.
• On täytynyt edetä tai ei sietää vähintään yhtä hoitolinjaa platinaa ja/tai fluoripyrimidiiniä sisältävällä hoito-ohjelmalla. Vähintään yksi yhdistelmäkemoterapiasykli, joka sisältää platinaan (oksaliplatiini, sisplatiini, karboplatiini) ja/tai fluoripyrimidiiniin (kapesitabiini tai 5-fluorourasiili) perustuva hoito edenneen taudin hoitoon. Yhdistelmähoito platina/fluoripyrimidiinin kanssa, joka sisältää taksaania ja/tai tarkistuspisteestäjää, ovat sallittuja. Potilaat, jotka etenevät kuuden kuukauden sisällä perioperatiivisesta kemoterapiasta tai paikallisen sairauden lopullisesta kemoterapiasta, ovat kelvollisia. Myös potilaat, jotka ovat käyttäneet kaikki muut hoitovaihtoehdot, ovat kelpoisia.
• Hänen on täytynyt saada yksi aikaisempi hoitolinja, joka sisältää tarkistuspisteestäjää (jos PD-L1 Combined Positive Score (CPS) -pistemäärää ei tunneta tai ≥ 10 %), ja edennyt siinä. Potilaat, joiden PD-L1 CPS-pistemäärä on < 10 %, ovat kelvollisia riippumatta siitä, ovatko he saaneet aikaisempia tarkistuspisteestäjiä.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Suorituskyky: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤2
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta

• Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  1. Leukosyytit: ≥ 2000/mcL
  2. absoluuttinen neutrofiilien määrä: ≥ 1000/mcL
  3. verihiutaleet: ≥ 60 000/mcl
  4. kokonaisbilirubiini: normaaleissa laitosrajoissa (tai <3 mg/dl Gilbertin tautia sairastavilla potilailla)
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3 X normaalin laitoksen yläraja tai ≤ 5 X, jos maksametastaaseja on
  6. kreatiniini: < 1,5 x normaalin yläraja
  7. hemoglobiini: ≥ 8 g/dl
  8. Seerumin albumiini: ≥ 2,8 g/dl
  9. Virtsan proteiini/kreatiniini-suhde (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• Kabotsantinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käyttämisestä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

• Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohtimien sidonta tai joka on pysynyt selibaatissa valinnan mukaan), joka täyttää seuraavat kriteerit:

  1. Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
  2. Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
• Kyky niellä tabletteja
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.
• Potilailla, joilla on tunnettuja MSI-High- tai dMMR-kasvaimia, sairauden on oltava edennyt vähintään yhden immunoterapian jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista
• Kaikkien aikaisempaan syövänvastaiseen hoitoon, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, johtuvien toksisuuksien on täytynyt hävitä asteen 1 tai lähtötilanteen tasolle
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita.
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai kallon epiduraalisairaus, ellei heitä ole hoidettu tarkasti sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja jotka ovat vakaat vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Nämä henkilöt tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen aikana.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin pembrolitsumabi, kabotsantinibi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet. Potilaat, joilla oli dokumentoitua aikaisempaa immuunijärjestelmään liittyvää toksisuutta, joka johti tarkistuspisteen estäjän käytön lopettamiseen.

• Samanaikainen antikoagulaatio oraalisten antikoagulanttien (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), suorien Xa-tekijän estäjien betriksabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  1. Pieniannoksisen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.
  2. LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tiedossa aivoetastaasseja ja jotka ovat saaneet stabiilia antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiohoidosta. tai kasvain.
• Potilaalla on protrombiiniaika (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi ≥ 1,3 x laboratorion ULN 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  1. jatkuva tai aktiivinen infektio
  2. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  3. hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 150 mmHg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta
  4. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta
  5. epästabiili angina pectoris
  6. sydämen rytmihäiriö
  7. merkkejä kasvaimista tunkeutuvasta ruoansulatuskanavaan, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin tauti), divertikuliittista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostuloaukon tukkeutumisesta .
  8. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  9. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta.
  10. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  11. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
  12. Vauriot, jotka tunkeutuvat kaikkiin suuriin verisuoniin.

  13. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen:

      1. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma
      2. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
      3. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
  14. psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.
• Aiempi hoito kabosantinibillä

• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

  1. Korjattu QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: QT-ajan kesto
     2. RR: RR-välin kesto
  2. Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin vastaanotto (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Toisen primaarisen syövän historia viimeisten 3 vuoden aikana lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää, alkuvaiheen eturauhassyöpää tai parantavasti hoidettua kohdunkaulan karsinoomaa in situ, jota ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla.
• Kyvyttömyys noudattaa tutkijan arvioimia tutkimus- ja seurantamenettelyjä
• Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät, koska ne voivat aiheuttaa synnynnäisiä poikkeavuuksia ja koska tämä hoito saattaa vahingoittaa imettävää imeväistä.
• Hänellä on okasolusyöpä tai erilaistumaton mahasyöpä.
• Hän on saanut aiempaa sytotoksista, biologista tai muuta systeemistä syöpähoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta.
• Hänellä on vakava yliherkkyys (aste ≥ 3) pembrolitsumabille tai kabotsantinibille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

• Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.

  1. Huomautus: HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.

• Hänellä on tiedossa ollut aktiivinen tuberkuloosi (TB; Bacillus tuberculosis).
• Hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita mistä tahansa sairaudesta (esim. dihydropyrimidiinidehydrogenaasientsyymin puutos), hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.