Badanie II stopnia kabozantynibu z pembrolizumabem w gruczolakoraku żołądka i przełyku z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka żołądka lub przełyku
• Musi mieć miejscowo zaawansowaną, nawracającą lub przerzutową chorobę, która nie nadaje się do operacji z zamiarem wyleczenia.
• Musi mieć progresję lub nie tolerować co najmniej jednej linii leczenia ze schematem zawierającym platynę i/lub fluoropirymidynę. Co najmniej jeden cykl chemioterapii skojarzonej obejmującej schemat oparty na platynie (oksaliplatyna, cisplatyna, karboplatyna) i/lub fluoropirymidynie (kapecytabina lub 5-fluorouracyl) w zaawansowanej chorobie. Dozwolone są schematy skojarzone z platyną/fluoropirymidyną zawierające taksan i/lub inhibitor punktu kontrolnego. Kwalifikują się pacjenci, u których wystąpiła progresja w ciągu sześciu miesięcy od okołooperacyjnej chemioterapii lub ostatecznej chemioradioterapii z powodu zlokalizowanej choroby. Kwalifikują się również pacjenci, którzy wyczerpali wszystkie inne standardowe opcje opieki.
• Musi otrzymać i mieć progresję w jednej poprzedniej linii leczenia zawierającej inhibitor punktu kontrolnego (jeśli wynik PD-L1 Combined Positive Score (CPS) jest nieznany lub ≥ 10%). Pacjenci z wynikiem PD-L1 CPS < 10% kwalifikują się niezależnie od tego, czy otrzymywali wcześniej inhibitory punktu kontrolnego.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności: Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy

• Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  1. Leukocyty: ≥ 2000/ml
  2. bezwzględna liczba neutrofili: ≥ 1000/ml
  3. płytki krwi: ≥ 60 000/mcl
  4. bilirubina całkowita: w granicach normy (lub <3 mg/dl u pacjentów z chorobą Gilberta)
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT): ≤ 3 X górna granica normy w danej placówce lub ≤ 5 X w przypadku obecności przerzutów do wątroby
  6. kreatynina: < 1,5 x górna granica normy
  7. hemoglobina: ≥ 8 g/dl
  8. Albumina surowicy: ≥ 2,8 g/dl
  9. Białko/kreatynina w moczu (UPCR): ≤ 1 mg/mg
• Wpływ kabozantynibu na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania badania i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

• Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub pozostawaniu w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

  1. Nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; Lub
  2. Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy).
• Zdolność do połykania tabletek
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• U pacjentów ze stwierdzonym guzem MSI-High lub dMMR musi wystąpić progresja choroby po co najmniej jednej linii immunoterapii

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, inne niż łysienie, muszą ustąpić do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub chorobą zewnątrzoponową czaszki, chyba że są dokładnie leczeni radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgią) i stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Osoby te należy wykluczyć z tego badania klinicznego ze względu na ich złe rokowanie i ponieważ często rozwijają się u nich postępujące dysfunkcje neurologiczne, które utrudniałyby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do pembrolizumabu, kabozantynibu lub innych środków stosowanych w badaniu. Pacjenci z udokumentowaną wcześniejszą toksycznością pochodzenia immunologicznego, która doprowadziła do odstawienia inhibitora punktu kontrolnego.

• Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

  1. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
  2. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem lub apiksabanu u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę antykoagulantu przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych ze schematu leczenia przeciwzakrzepowego lub guz.
• U pacjenta czas protrombinowy (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≥ 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi następujące stany:

  1. trwająca lub aktywna infekcja
  2. objawowa zastoinowa niewydolność serca
  3. niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 150 mm Hg skurczowe lub > 100 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego
  4. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
  5. niestabilna dusznica bolesna
  6. arytmia serca
  7. objawy naciekania nowotworu przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa, zapalna choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki, ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka .
  8. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
  9. Uwaga: Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej.
  10. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne znaczące krwawienia (np. krwotok płucny) w wywiadzie w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
  11. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
  12. Zmiany naciekające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.

  13. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczają bezpieczny udział w badaniu:

      1. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości
      2. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy
      3. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C)
  14. choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
• Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem

• Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  1. Skorygowany QT (QTc) = QT / ∛RR

     1. QT: czas trwania odstępu QT
     2. RR: czas trwania interwału RR
  2. Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.
• Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Historia innego pierwotnego nowotworu w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, wczesnego stadium raka gruczołu krokowego lub raka szyjki macicy leczonego in situ i nieleczonego leczeniem systemowym.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji w ocenie badacza
• Pacjentkom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia wad wrodzonych oraz potencjalne szkodliwe działanie tego schematu na karmione niemowlęta.
• Ma raka płaskonabłonkowego lub niezróżnicowanego raka żołądka.
• Otrzymał wcześniej cytotoksyczną, biologiczną lub inną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
• Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na pembrolizumab lub kabozantynib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

  1. Uwaga: Testy na obecność wirusa HIV nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

• Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB; Bacillus tuberculosis).
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan (np. znany niedobór enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej), terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub jest w opinii prowadzącego badanie nie leży w najlepszym interesie uczestnika.