凍結鎮痛を使用した肋骨骨折鎮痛

提案された一連の研究の最終的な目的は、凍結鎮痛が肋骨骨折に伴う痛みの効果的な治療法であるかどうかを判断することです。そして、この鎮痛モダリティがインセンティブスパイロメトリーで測定された肺力学を改善する場合.

特定の目的 1: 肋骨骨折に対する現在および慣習的な鎮痛と比較して、肋間神経凍結療法が最大吸気量を改善するかどうかを判断すること。

仮説 1a: 最大吸気量は、処置の翌日 [一次エンドポイント] および処置後の他の時点 [二次エンドポイント] で、単回注射局所麻酔ベースの肋間神経と比較して、肋間凍結鎮痛により有意に増加します。ブロック[インセンティブスパイロメーターで測定]。

仮説 1b: ベースラインのパーセンテージとしての最大吸気量は、手順の翌日 [最大の関心のある二次エンドポイント] だけでなく、手順 [二次エンドポイント] に続く他の時点でも、肋間凍結鎮痛により大幅に増加します。単回注射局所麻酔ベースの肋間神経ブロックと比較して[インセンティブスパイロメーターで測定]。

特定の目的 2: 現在および慣習的な鎮痛と比較して、肋間神経凍結療法が肋骨骨折に伴う痛みを軽減するかどうかを判断すること。

仮説 2a: 安静時の肋骨骨折の痛みの重症度は、肋間凍結神経融解術の処置後 12 か月以内に、局所麻酔薬ベースの肋間神経ブロックの単回注射を受けた被験者と比較して、大幅に減少します [痛みの数値評価尺度を使用して測定]。 .

仮説 2b: 肺活量計を使用したときや咳をしたときの肋骨骨折の痛みの重症度は、単回注射局所麻酔薬ベースの肋間神経ブロックを受けた被験者と比較して、肋間凍結神経融解術の処置後 12 か月以内に大幅に減少します [数値評価を使用して測定痛みのスケール]。

仮説 2c: 慢性疼痛の発生率は、肋間凍結融解を伴う肋骨骨折の 6 か月後および 12 か月後に、局所麻酔薬ベースの肋間神経ブロックの単回注射を受けた被験者と比較して、大幅に減少します [痛みの数値評価尺度を使用して測定]。

仮説 2d: 慢性疼痛の重症度は、肋間凍結神経融解症を伴う肋骨骨折の 6 か月後および 12 か月後に、局所麻酔薬ベースの肋間神経ブロックの単回注射を受けた被験者と比較して、大幅に減少します [痛みの数値評価尺度を使用して測定]。

研究の概要 0日目 ベースラインの疼痛レベルと肺活量測定 被験者を無作為化し、凍結神経融解症/偽手術を実施 ブロック後の疼痛レベルと肺活量測定を繰り返した

1、2、7日目 疼痛レベル、オピオイド消費、疼痛による睡眠障害、および収集されたインセンティブスパイロメトリー値 [および退院日]

0.5、1、1.5、2、3、6、および 12 か月 疼痛レベル、オピオイド消費、疼痛による睡眠障害、および疼痛干渉の収集 [および被験者が肺活量計を利用できる場合はインセンティブ肺活量測定]

被験者は、肋骨骨折と重大な痛みを伴うUCSD病院の1つに来院した個人になります。 すべてが同じプロトコルに従い、すべての機関からの被験者が分析のために組み合わされます。

治療グループの割り当て (無作為化)。 被験者は、片側性骨折と両側性骨折によって層別化された2つの可能な治療のうちの1つに割り当てられます。

1. 能動的凍結神経融解症 (疑似局所麻酔肋間ブロック)
2. 偽凍結神経融解症（能動局所麻酔肋間ブロック）

UC San Diego Investigational Drug Service によって作成されたコンピューター作成のランダム化リストを使用して、密封された不透明なランダム化封筒を作成し、ランダム化番号がラベル付けされた各封筒に治療グループの割り当てを同封します。 リストは治験薬サービスによって保管され、データ収集が完了するまで（最終被験者の登録から1年後）治験責任医師には提供されません。

対象となる特定の肋間神経は、損傷部位によって異なります。 治療部位は、グルコン酸クロルヘキシジンとイソプロピルアルコールで洗浄されます。 特定の解剖学的位置と被験者の解剖学（線形対曲線アレイ）に最適な超音波トランスデューサを使用して、横断面（短軸）ビューでターゲット神経を識別します。 骨折した各肋骨の肋間神経とその上下のレベルは、以下のプロトコルで治療されます。

肋間神経ブロックの手順: 対象となる神経を超音波で可視化します。 局所麻酔薬 (1% リドカイン) を使用して、各エントリ ポイントで皮膚とその下の筋肉に浸透させます。 20 g の Tuohy 針は、スキン ホイールを介して、麻酔をかけた筋道に沿って導入されます。 アクティブクライオにランダム化された被験者の場合、3 mLの生理食塩水が神経の表面の筋肉に注入されます。シャムクライオにランダム化された被験者には、肋間神経ブロックを提供するために、3 mLのロピバカイン0.5％（エピネフリンを含む）を神経周囲に注射します。

Cryoneurolysis 手順: Cryoneurolysis プローブは、(1) 凍結温度を誘導する先端に亜酸化窒素を渡すコンソール神経溶解デバイス (PainBlocker、Epimed、Farmers Branch、Texas) で利用できます。または、（2）プローブの基部で亜酸化窒素を排出して、ガスがプローブの先端に到達しないようにし、温度変化が生じないようにします。 後者は、温度変化がなければ氷球が形成されず、したがって標的神経が影響を受けないため、偽の手順です。 超音波トランスデューサーの下に血管カテーテル/イントロデューサーを挿入し、プローブの先端が標的の神経に直接隣接するまで誘導します。 アンギオカテーテルの針が取り除かれ、アンギオカテーテルが残され、そこから適切な Epimed プローブが標的神経に隣接するまで挿入されます。 凍結神経溶解装置は、1 分間の解凍期間で区切られた 2 分間のガス活性化 (アクティブまたは偽) の 2 つのサイクルを使用してトリガーされます。 アクティブプローブの場合、亜酸化窒素が先端に展開され、温度が-70°Cに低下すると凍結神経溶解が起こります。 偽プローブの場合、亜酸化窒素はプローブ シャフトに到達する前に排出され、その結果、神経周囲の温度変化がなくなります。

このプロセスは、追加の神経に対して同じ治療プローブを使用して繰り返されます (たとえば、すべての神経は、2 つの可能な治療の混合ではなく、能動的凍結神経融解症または偽/プラセボのいずれかを受けます)。

統計分析: 主要エンドポイントは、治療の翌日にインセンティブ スパイロメトリーによって測定された最大吸気量です。 インセンティブ スパイロメトリー ボリュームの臨床的に関連する最小限の変化は認められていません。 ただし、肋骨骨折患者の吸気量の中央値 (IQR) は 1250 (750-1750) mL です。そして、ISV

ただし、正規分布を仮定すると、四分位範囲は約 1.35 標準偏差 (SD) です。 したがって、250-50 = 200 mL の四分位範囲 (Hernandez et al. 2019) は、およそ 200/1.35 の SD に対応します。 = 148 mL。 この SD が 148 mL であると仮定すると、グループあたり n=7 のサンプル サイズは、グループあたり d=250 mL のグループ差を両側タイプ 1 エラー 5% で検出する 80% の検出力を提供します。 予想よりも大きなSDを可能にするために、評価可能な主要結果測定値を持つグループごとに10人の被験者を登録します（両方のグループを合わせてn = 20）。 ドロップアウトを考慮して、最大 30 科目の登録をお願いします。

連続データは、平均値、SD、中央値、四分位数、および範囲で要約されます。箱ひげ図とグループ別および集計で表示されます。 主要なベースライン特性は、2 サンプル t 検定を使用してグループ間でテストされ、継続的な測定のために Cohen の D で要約されます。カテゴリ変数のフィッシャーの正確確率検定。 主な結果は、ポッド 1 で mL で測定された最大インセンティブ スパイロメトリー ボリューム (ISV) です。 グループの差は、ウェルチの 2 標本検定を使用して検定されます。 二次結果も 2 サンプル t 検定でテストされます。 これらの副次的な結果には、多重度の調整は適用されません。 ウィルコクソンの符号順位検定は、感度分析として使用されます。 二次分析には、時間、グループごとの時間、片側対両側、および骨折の数に対する固定効果を伴う反復測定の混合モデルが含まれます。 モデルは時間をカテゴリ変数として扱い、時間に関して複合対称相関と不均一分散を想定します。 最終的に予定された時点でのグループ間の推定平均差は、対象のパラメーターとなり、Kenward-Roger の自由度を使用してテストされます。 ベースラインと単一のフォローアップ時点でのみ測定された結果は、共分散分析（ANCOVA）で分析されます。 従属変数はベースラインからの変化であり、共変量にはグループ、ベースラインの結果、片側性と両側性、および骨折の数が含まれます。 この研究ではフォローアップが短いため、欠損データは予想されません。 ただし、欠落データの問題が発生した場合、研究者は、共変量依存のMissing at Randomにロバストな多重代入と、さまざまなMissing Not at Random仮定の下での転換点分析を使用します。

研究手順を行う治験薬の薬剤師および治験責任医師は、治療グループの割り当てを認識している唯一の個人です。 治験薬サービスは、すべての被験者のデータ収集が完了するまで、治験責任医師に治療グループの割り当てを提供しません。初期の統計分析では、「治療 A」と「治療 B」の割り当てのみが提供されます。 統計分析の完了時にのみ、各治療法が研究者に明らかにされます。