Analgesia della frattura costale mediante crioanalgesia

L'obiettivo finale della linea di ricerca proposta è determinare se la crioanalgesia sia un trattamento efficace per il dolore associato alle fratture costali; e, se questa modalità analgesica migliora la meccanica polmonare misurata con la spirometria incentivante.

Obiettivo specifico 1: Determinare se, rispetto all'analgesia attuale e consueta per fratture costali, la crioneurolisi del nervo intercostale migliora il volume inspiratorio massimo.

Ipotesi 1a: il volume massimo inspirato sarà significativamente aumentato il giorno successivo alla procedura [end point primario] e in altri momenti dopo la procedura [end point secondari] con crioanalgesia intercostale rispetto al nervo intercostale basato su anestetico locale a iniezione singola blocchi [misurati con uno spirometro incentivante].

Ipotesi 1b: il volume massimo inspirato come percentuale della linea di base sarà significativamente aumentato il giorno successivo alla procedura [end point secondario di maggiore interesse], così come in altri momenti successivi alla procedura [end point secondari] con crioanalgesia intercostale come rispetto ai blocchi nervosi intercostali a base di anestetico locale a singola iniezione [misurati con uno spirometro incentivante].

Obiettivo specifico 2: determinare se, rispetto all'analgesia attuale e consueta, la crioneurolisi del nervo intercostale riduca il dolore associato alle fratture costali.

Ipotesi 2a: la gravità del dolore da frattura costale a riposo sarà significativamente ridotta entro i 12 mesi successivi alla procedura con crioneurolisi intercostale rispetto ai soggetti che ricevono blocchi nervosi intercostali a base di anestetico locale a singola iniezione [misurati utilizzando la scala di valutazione numerica per il dolore] .

Ipotesi 2b: la gravità del dolore da frattura costale quando si utilizza lo spirometro o la tosse sarà significativamente ridotta entro i 12 mesi successivi alla procedura con crioneurolisi intercostale rispetto ai soggetti che ricevono blocchi nervosi intercostali basati su anestetico locale a iniezione singola [misurati utilizzando il punteggio numerico Scala per il dolore].

Ipotesi 2c: l'incidenza del dolore cronico sarà significativamente ridotta 6 e 12 mesi dopo una frattura costale con crioeurolisi intercostale rispetto ai soggetti che ricevono blocchi nervosi intercostali basati su anestetico locale a iniezione singola [misurati utilizzando la scala di valutazione numerica per il dolore].

Ipotesi 2d: la gravità del dolore cronico sarà significativamente ridotta 6 e 12 mesi dopo una frattura costale con crioneurolisi intercostale rispetto ai soggetti che ricevono blocchi nervosi intercostali a base di anestetico locale a singola iniezione [misurati utilizzando la scala di valutazione numerica per il dolore].

Panoramica dello studio Giorno 0 Livelli di dolore al basale e spirometria Soggetti randomizzati e crioneurolisi/procedura fittizia somministrata Livelli di dolore post-blocco e spirometria ripetuta

Giorni 1, 2, 7 Livelli di dolore, consumo di oppioidi, disturbi del sonno dovuti al dolore e valori spirometrici incentivanti raccolti [nonché il giorno della dimissione]

Mesi 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6 e 12 Livelli di dolore, consumo di oppioidi, disturbi del sonno dovuti al dolore e raccolta delle interferenze del dolore [e spirometria incentivante se il soggetto dispone di uno spirometro]

I soggetti saranno individui che si presentano a uno degli ospedali UCSD con fratture costali e dolore significativo. Tutti seguiranno lo stesso protocollo e i soggetti di tutte le istituzioni saranno combinati per l'analisi.

Assegnazione del gruppo di trattamento (randomizzazione). I soggetti saranno assegnati a uno dei due possibili trattamenti stratificati per fratture unilaterali vs. bilaterali:

1. crioneurolisi attiva (falsi blocchi intercostali anestetici locali)
2. finta crioneurolisi (blocchi intercostali anestetici locali attivi)

Gli elenchi di randomizzazione generati dal computer creati dall'UC San Diego Investigational Drug Service verranno utilizzati per creare buste di randomizzazione sigillate e opache con l'assegnazione del gruppo di trattamento racchiuso in ciascuna busta etichettata con il numero di randomizzazione. Gli elenchi saranno conservati dall'Investigational Drug Service e non forniti agli investigatori fino al completamento della raccolta dei dati (1 anno dopo l'arruolamento del soggetto finale).

I nervi intercostali specifici presi di mira dipenderanno dal sito della lesione. I siti di trattamento saranno puliti con clorexidina gluconato e alcol isopropilico. Utilizzando il trasduttore a ultrasuoni ottimale per la posizione anatomica specifica e l'anatomia del soggetto (array lineare vs curvilineo), i nervi bersaglio saranno identificati in una vista trasversale trasversale (asse corto). Il nervo intercostale di ciascuna costola fratturata così come il livello sopra e sotto sarà trattato con il seguente protocollo:

Procedura di blocco del nervo intercostale: il nervo bersaglio verrà visualizzato con gli ultrasuoni. L'anestetico locale (lidocaina all'1%) verrà utilizzato per infiltrarsi nella pelle e nel muscolo sottostante in ogni punto di ingresso. Un ago di Tuohy da 20 g verrà introdotto attraverso la skin wheel e lungo il tratto muscolare anestetizzato. Per i soggetti randomizzati alla crioterapia attiva, verranno iniettati 3 ml di soluzione salina normale nel muscolo superficiale al nervo; e per i soggetti randomizzati a sham cryo, 3 mL di ropivacaina 0,5% (con epinefrina) saranno iniettati per via perineurale per fornire il blocco del nervo intercostale.

Procedura di crioneurolisi: sono disponibili sonde di crioneurolisi per un dispositivo di neurolisi da console (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) che (1) passa il protossido di azoto alla punta inducendo temperature di congelamento; oppure (2) sfiatare il protossido di azoto alla base della sonda in modo che nessun gas raggiunga la punta della sonda, senza provocare variazioni di temperatura. Quest'ultima è una procedura fittizia poiché senza lo sbalzo di temperatura non si forma alcuna palla di ghiaccio e quindi il nervo bersaglio non viene interessato. Un angiocatetere/introduttore verrà inserito sotto il trasduttore a ultrasuoni e diretto finché la punta della sonda non sarà immediatamente adiacente al nervo bersaglio. L'ago dell'angiocatetere verrà rimosso, lasciando l'angiocatetere attraverso il quale verrà inserita l'apposita sonda Epimed fino ad essere adiacente al nervo bersaglio. Il dispositivo di crioneurolisi verrà attivato utilizzando 2 cicli di attivazione del gas di 2 minuti (attivo o fittizio) separati da periodi di sbrinamento di 1 minuto. Per le sonde attive, il protossido di azoto verrà distribuito alla punta dove un calo della temperatura a -70°C provocherà la crioneurolisi. Per le sonde fittizie, il protossido di azoto verrà scaricato prima di raggiungere l'asta della sonda, con conseguente mancanza di cambiamento di temperatura perineurale.

Il processo verrà ripetuto con la stessa sonda di trattamento per eventuali nervi aggiuntivi (ad esempio, tutti i nervi riceveranno crioneurolisi attiva o sham/placebo, e non una combinazione dei due possibili trattamenti).

Analisi statistica: l'endpoint primario è il volume inspirato massimo misurato dalla spirometria incentivante il giorno successivo al trattamento. Non è accettato alcun cambiamento minimo clinicamente rilevante nel volume della spirometria incentivante. Tuttavia, la mediana (IQR) del volume inspirato per i pazienti con fratture costali è di 1250 (750-1750) ml; e ISV

Ma, assumendo una distribuzione normale, l'intervallo interquartile è di circa 1,35 deviazioni standard (DS). Pertanto un intervallo interquartile di 250-50 = 200 mL (Hernandez et al. 2019) corrisponde, approssimativamente, a una SD di 200/1,35 = 148 millilitri. Assumendo questa SD di 148 mL, una dimensione del campione di n=7 per gruppo fornisce l'80% di potenza per rilevare una differenza di gruppo di d=250 mL per gruppo con errore di tipo 1 bilaterale del 5%. Per consentire una SD maggiore del previsto, iscriveremo 10 soggetti per gruppo con una misura di esito primario valutabile (n = 20 per entrambi i gruppi combinati). Tenendo conto degli abbandoni, richiediamo un massimo di 30 iscritti.

I dati continui saranno riassunti con media, DS, mediane, quartili e range; e visualizzato con grafici a scatola e baffi per gruppo e in aggregato. Le principali caratteristiche di base saranno testate tra i gruppi utilizzando test t a due campioni e riassunte con D di Cohen, per misure continue; e il test esatto di Fisher per le variabili categoriche. L'outcome primario è il volume spirometrico massimo incentivante (ISV) misurato in mL al POD 1. La differenza di gruppo sarà testata utilizzando il test a due campioni di Welch. Gli esiti secondari saranno testati anche con il test t a due campioni. Non verranno applicati aggiustamenti per la molteplicità per questi esiti secondari. Il test dei ranghi con segno di Wilcoxon verrà utilizzato come analisi di sensibilità. Le analisi secondarie includeranno un modello misto di misure ripetute con effetti fissi per tempo, tempo per gruppo, unilaterale vs bilaterale e numero di fratture. Il modello tratterà il tempo come una variabile categoriale e assumerà una correlazione simmetrica composta e una varianza eterogenea rispetto al tempo. La differenza media stimata tra i gruppi al punto temporale finale programmato sarà il parametro di interesse e sarà testata utilizzando i gradi di libertà di Kenward-Roger. I risultati misurati solo al basale e un singolo punto temporale di follow-up saranno analizzati con Analisi della covarianza (ANCOVA). La variabile dipendente sarà il cambiamento rispetto al basale e le covariate includeranno il gruppo, l'esito al basale, unilaterale vs bilaterale e il numero di fratture. Non sono previsti dati mancanti a causa del breve follow-up in questo studio. Tuttavia, se sorgono problemi di dati mancanti, gli investigatori utilizzeranno l'imputazione multipla che è robusta per Missing at Random dipendente dalla covariata e analisi del punto di non ritorno in base a vari presupposti Missing Not at Random.

I farmacisti di farmaci sperimentali e gli investigatori che eseguono le procedure di studio saranno le uniche persone a conoscenza delle assegnazioni del gruppo di trattamento. Il servizio antidroga sperimentale non fornirà le assegnazioni del gruppo di trattamento agli investigatori fino al completamento della raccolta dei dati per tutti i soggetti; e fornirà solo le assegnazioni "Trattamento A" rispetto a "Trattamento B" per l'analisi statistica iniziale. Solo al completamento dell'analisi statistica ogni trattamento verrà rivelato agli investigatori.