Rippenfraktur-Analgesie mit Kryoanalgesie

Das ultimative Ziel der vorgeschlagenen Forschungsrichtung ist es festzustellen, ob Kryoanalgesie eine wirksame Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit Rippenfrakturen ist; und ob diese analgetische Modalität die Lungenmechanik verbessert, gemessen mit Incentive-Spirometrie.

Spezifisches Ziel 1: Bestimmung, ob im Vergleich zu gegenwärtiger und üblicher Analgesie bei Rippenfraktur(en) die Interkostalnerven-Kryoneurolyse das maximale Inspirationsvolumen verbessert.

Hypothese 1a: Das maximal eingeatmete Volumen wird am Tag nach dem Eingriff [primärer Endpunkt] sowie zu weiteren Zeitpunkten nach dem Eingriff [sekundäre Endpunkte] mit interkostaler Kryoanalgesie im Vergleich zu Einzelinjektionen mit Lokalanästhesie-basiertem Interkostalnerv signifikant erhöht Blöcke [gemessen mit einem Incentive-Spirometer].

Hypothese 1b: Das maximal inspirierte Volumen als Prozentsatz des Ausgangswerts wird am Tag nach dem Eingriff [sekundärer Endpunkt von größtem Interesse] sowie zu anderen Zeitpunkten nach dem Eingriff [sekundäre Endpunkte] mit interkostaler Kryoanalgesie wie signifikant erhöht sein im Vergleich zu Interkostalnervenblockaden auf Basis von Einzelinjektions-Lokalanästhetika [gemessen mit einem Incentive-Spirometer].

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung, ob die Kryolyse des Interkostalnervs im Vergleich zu gegenwärtiger und üblicher Analgesie die mit Rippenfrakturen verbundenen Schmerzen verringert.

Hypothese 2a: Die Schwere der Rippenfrakturschmerzen in Ruhe wird innerhalb von 12 Monaten nach dem Eingriff mit Interkostalkryoneurolyse im Vergleich zu Probanden, die Einzelinjektions-Lokalanästhesie-basierte Interkostalnervenblockaden erhalten, signifikant verringert [gemessen anhand der Numeric Rating Scale for Pain] .

Hypothese 2b: Die Schwere der Schmerzen bei Rippenfrakturen bei Verwendung des Spirometers oder Husten wird innerhalb von 12 Monaten nach dem Eingriff mit interkostaler Kryoneurolyse im Vergleich zu Probanden, die Interkostalnervenblockaden auf Basis einer Einzelinjektion eines Lokalanästhetikums erhalten, signifikant verringert [gemessen anhand der numerischen Bewertung Schmerzskala].

Hypothese 2c: Die Inzidenz chronischer Schmerzen wird 6 und 12 Monate nach einer Rippenfraktur mit interkostaler Kryoeurolyse im Vergleich zu Probanden, die Einzelinjektions-Lokalanästhesie-basierte Interkostalnervenblockaden erhalten, signifikant verringert [gemessen anhand der Numeric Rating Scale for Pain].

Hypothese 2d: Die Schwere chronischer Schmerzen wird 6 und 12 Monate nach einer Rippenfraktur mit Interkostalkryoneurolyse im Vergleich zu Probanden, die auf Lokalanästhetika basierende Interkostalnervenblockaden mit Einzelinjektion erhalten, signifikant verringert [gemessen anhand der Numeric Rating Scale for Pain].

Überblick über die Studie Tag 0 Grundlinien-Schmerzniveaus und Spirometrie Patienten randomisiert und Kryolyse/Scheinverfahren verabreicht Post-Block-Schmerzniveaus und Spirometrie wiederholt

Tage 1, 2, 7 Schmerzstärke, Opioidkonsum, schmerzbedingte Schlafstörungen und Incentive-Spirometriewerte erhoben [sowie Tag der Entlassung]

Monate 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6 und 12 Schmerzniveaus, Opioidkonsum, Schlafstörungen aufgrund von Schmerzen und Schmerzinterferenzen gesammelt [und Incentive-Spirometrie, wenn der Proband ein Spirometer zur Verfügung hat]

Bei den Probanden handelt es sich um Personen, die sich mit Rippenfrakturen und erheblichen Schmerzen in einem der UCSD-Krankenhäuser vorstellen. Alle folgen dem gleichen Protokoll und die Probanden aller Institutionen werden für die Analyse kombiniert.

Behandlungsgruppenzuordnung (Randomisierung). Die Probanden werden einer von zwei möglichen Behandlungen zugeordnet, die nach unilateralen vs. bilateralen Frakturen stratifiziert sind:

1. Aktive Kryoneurolyse (Schein-Lokalanästhesie-Interkostalblockaden)
2. Schein-Kryoneurolyse (interkostale Blockaden mit aktiver Lokalanästhesie)

Computergenerierte Randomisierungslisten, die vom UC San Diego Investigational Drug Service erstellt wurden, werden verwendet, um versiegelte, undurchsichtige Randomisierungsumschläge zu erstellen, wobei die Behandlungsgruppenzuordnung in jedem Umschlag enthalten ist, der mit der Randomisierungsnummer gekennzeichnet ist. Die Listen werden vom Investigational Drug Service geführt und den Prüfern erst nach Abschluss der Datenerhebung (1 Jahr nach Einschreibung des letzten Probanden) zur Verfügung gestellt.

Die spezifischen Interkostalnerven, auf die abgezielt wird, hängen von der Verletzungsstelle ab. Die Behandlungsstellen werden mit Chlorhexidingluconat und Isopropylalkohol gereinigt. Unter Verwendung des optimalen Ultraschallwandlers für die spezifische anatomische Lage und Anatomie des Subjekts (lineare vs. krummlinige Anordnung) werden die Zielnerven in einer transversalen Querschnittsansicht (kurze Achse) identifiziert. Der Interkostalnerv jeder gebrochenen Rippe sowie die Ebene darüber und darunter werden mit dem folgenden Protokoll behandelt:

Interkostalnervenblockadeverfahren: Der Zielnerv wird mit Ultraschall sichtbar gemacht. Lokalanästhetikum (1 % Lidocain) wird verwendet, um die Haut und den darunter liegenden Muskel an jedem Eintrittspunkt zu infiltrieren. Eine 20-g-Tuohy-Nadel wird durch das Hautrad und entlang des anästhesierten Muskeltrakts eingeführt. Bei Probanden, die zu aktiver Kryotherapie randomisiert wurden, werden 3 ml normale Kochsalzlösung in den Muskel oberflächlich des Nervs injiziert; und für Patienten, die für Schein-Kryo randomisiert wurden, werden 3 ml Ropivacain 0,5 % (mit Epinephrin) perineural injiziert, um die Interkostalnervenblockade bereitzustellen.

Kryolyseverfahren: Kryolysesonden sind für ein Konsolen-Neurolysegerät (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) erhältlich, die entweder (1) Distickstoffmonoxid an die Spitze leiten und Gefriertemperaturen hervorrufen; oder (2) das Stickoxid an der Basis der Sonde ablassen, sodass kein Gas die Sondenspitze erreicht, was zu keiner Temperaturänderung führt. Letzteres ist ein Scheinverfahren, da sich ohne die Temperaturänderung keine Eiskugel bildet und somit der Zielnerv nicht in Mitleidenschaft gezogen wird. Ein Angiokatheter/Introducer wird unter den Ultraschallwandler eingeführt und geführt, bis die Sondenspitze unmittelbar neben dem Zielnerv liegt. Die Angiokatheternadel wird entfernt, wobei der Angiokatheter zurückbleibt, durch den die entsprechende Epimed-Sonde eingeführt wird, bis sie neben dem Zielnerv liegt. Das Kryolysegerät wird mit 2 Zyklen von 2-minütiger Gasaktivierung (aktiv oder Schein) ausgelöst, die durch 1-minütige Abtauperioden getrennt sind. Bei aktiven Sonden wird das Distickstoffmonoxid an der Spitze verteilt, wo ein Temperaturabfall auf -70 °C zur Kryolyse führt. Bei den Scheinsonden wird das Distickstoffmonoxid abgelassen, bevor es den Sondenschaft erreicht, was zu einer fehlenden perineuralen Temperaturänderung führt.

Der Vorgang wird mit der gleichen Behandlungssonde für alle weiteren Nerven wiederholt (z. B. erhalten alle Nerven entweder eine aktive Kryolyse oder Schein/Placebo und keine Mischung aus den beiden möglichen Behandlungen).

Statistische Analyse: Der primäre Endpunkt ist das maximale Inspirationsvolumen, gemessen durch Incentive-Spirometrie am Tag nach der Behandlung. Es gibt keine akzeptierte minimale klinisch relevante Änderung des Incentive-Spirometrievolumens. Der Median (IQR) des Inspirationsvolumens für Patienten mit Rippenfraktur(en) beträgt jedoch 1250 (750-1750) ml; und ISV

Unter der Annahme einer Normalverteilung beträgt der Interquartilabstand jedoch ungefähr 1,35 Standardabweichungen (SDs). Daher entspricht ein Interquartilbereich von 250-50 = 200 ml (Hernandez et al. 2019) ungefähr einer Standardabweichung von 200/1,35 = 148 ml. Unter der Annahme dieser SD von 148 ml bietet eine Stichprobengröße von n = 7 pro Gruppe 80 % Trennschärfe, um einen Gruppenunterschied von d = 250 ml pro Gruppe mit zweiseitigem Typ-1-Fehler von 5 % zu erkennen. Um eine SD zu ermöglichen, die größer als erwartet ist, werden wir 10 Probanden pro Gruppe mit einem auswertbaren primären Ergebnismaß einschreiben (n = 20 für beide Gruppen zusammen). Unter Berücksichtigung von Studienabbrechern bitten wir um eine Belegung von maximal 30 Fächern.

Kontinuierliche Daten werden mit Mittelwert, Standardabweichungen, Medianen, Quartilen und Spannweiten zusammengefasst; und mit Box-and-Whisker-Plots nach Gruppe und aggregiert angezeigt. Die wichtigsten Ausgangsmerkmale werden zwischen den Gruppen unter Verwendung von t-Tests mit zwei Stichproben getestet und mit Cohens D für kontinuierliche Messungen zusammengefasst; und Fishers exakter Test für kategoriale Variablen. Das primäre Ergebnis ist das maximale Incentive-Spirometrievolumen (ISV), gemessen in ml am POD 1. Der Gruppenunterschied wird mit dem Zwei-Stichproben-Test von Welch getestet. Sekundäre Ergebnisse werden ebenfalls mit dem t-Test bei zwei Stichproben getestet. Für diese sekundären Ergebnisse werden keine Multiplizitätsanpassungen angewendet. Als Sensitivitätsanalyse wird der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verwendet. Sekundäre Analysen umfassen ein gemischtes Modell wiederholter Messungen mit festen Effekten für Zeit, Zeit pro Gruppe, unilateral vs. bilateral und die Anzahl der Frakturen. Das Modell behandelt die Zeit als kategoriale Variable und geht von einer zusammengesetzten symmetrischen Korrelation und einer heterogenen Varianz in Bezug auf die Zeit aus. Der geschätzte mittlere Unterschied zwischen den Gruppen zum letzten geplanten Zeitpunkt ist der interessierende Parameter und wird unter Verwendung von Kenward-Roger-Freiheitsgraden getestet. Ergebnisse, die nur zu Studienbeginn und zu einem einzelnen Nachbeobachtungszeitpunkt gemessen werden, werden Analysen mit Analyse der Kovarianz (ANCOVA) sein. Die abhängige Variable ist die Änderung gegenüber dem Ausgangswert, und die Kovariaten umfassen die Gruppe, das Ausgangsergebnis, unilateral vs. bilateral und die Anzahl der Frakturen. Fehlende Daten sind aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit in dieser Studie nicht zu erwarten. Wenn jedoch Probleme mit fehlenden Daten auftreten, verwenden die Ermittler multiple Imputationen, die robust gegenüber Kovariaten-abhängigem Missing at Random sind, und Kipppunktanalysen unter verschiedenen Missing Not at Random-Annahmen.

Die Pharmazeuten für Prüfpräparate und Prüfärzte, die die Studienverfahren durchführen, sind die einzigen Personen, die Kenntnis von der Zuweisung der Behandlungsgruppen haben. Der Investigational Drug Service wird den Prüfärzten die Behandlungsgruppenzuweisungen erst dann zukommen lassen, wenn die Datenerhebung für alle Probanden abgeschlossen ist; und stellt nur Zuordnungen von „Behandlung A“ zu „Behandlung B“ für die anfängliche statistische Analyse bereit. Erst nach Abschluss der statistischen Analyse wird jede Behandlung den Ermittlern offengelegt.