Analgezie při zlomenině žeber pomocí kryoanalgezie

Konečným cílem navrhované linie výzkumu je určit, zda je kryoanalgezie účinnou léčbou bolesti spojené se zlomeninami žeber; a pokud tato analgetická modalita zlepšuje plicní mechaniku měřenou stimulační spirometrií.

Specifický cíl 1: Zjistit, zda ve srovnání se současnou a obvyklou analgezií u zlomeniny žeber zlepšuje kryoneurolýza mezižeberního nervu maximální inspirační objem.

Hypotéza 1a: Maximální vdechovaný objem se významně zvýší den po výkonu [primární cíl] a také v dalších časových bodech po výkonu [sekundární cílové body] s interkostální kryoanalgezií ve srovnání s mezižeberním nervem s lokální anestezií na bázi jedné injekce bloky [měřeno motivačním spirometrem].

Hypotéza 1b: Maximální vdechovaný objem jako procento výchozí hodnoty se významně zvýší v den po zákroku [sekundární cílový bod největšího zájmu], stejně jako v dalších časových bodech po zákroku [sekundární koncové body] s interkostální kryoanalgezií jako ve srovnání s jednorázovými injekcemi mezižeberních nervových bloků na bázi lokálního anestetika [měřeno motivačním spirometrem].

Specifický cíl 2: Zjistit, zda ve srovnání se současnou a obvyklou analgezií kryoneurolýza mezižeberního nervu snižuje bolest spojenou se zlomeninami žeber.

Hypotéza 2a: Závažnost klidové bolesti při zlomenině žeber bude významně snížena během 12 měsíců po zákroku s interkostální kryoneurolýzou ve srovnání s pacienty, kteří dostávají blokádu mezižeberních nervů na bázi lokálního anestetika v jedné injekci [měřeno pomocí numerické hodnotící škály bolesti] .

Hypotéza 2b: Závažnost bolesti při zlomenině žeber při použití spirometru nebo při kašli bude významně snížena během 12 měsíců po zákroku s interkostální kryoneurolýzou ve srovnání s pacienty, kteří dostávají blokádu mezižeberních nervů na bázi lokálního anestetika v jedné injekci [měřeno pomocí číselného hodnocení Stupnice bolesti].

Hypotéza 2c: Incidence chronické bolesti bude významně snížena 6 a 12 měsíců po zlomenině žebra s interkostální kryoeurolýzou ve srovnání s jedinci dostávajícími jednorázovou injekci mezižeberních nervových bloků na bázi lokálního anestetika [měřeno pomocí numerické hodnotící škály bolesti].

Hypotéza 2d: Závažnost chronické bolesti bude významně snížena 6 a 12 měsíců po zlomenině žebra s interkostální kryoneurolýzou ve srovnání se subjekty dostávajícími jednorázovou injekci mezižeberních nervových bloků na bázi lokálního anestetika [měřeno pomocí numerické hodnotící škály bolesti].

Přehled studie Den 0 Základní úrovně bolesti a spirometrie Subjekty randomizovány a podána kryoneurolýza/falešný postup Úrovně bolesti po blokádě a opakovaná spirometrie

Dny 1, 2, 7 Shromážděné hodnoty bolesti, konzumace opioidů, poruchy spánku způsobené bolestí a motivační spirometrie [stejně jako den propuštění]

Měsíce 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6 a 12 Shromážděny úrovně bolesti, spotřeba opioidů, poruchy spánku způsobené bolestí a interference bolesti [a motivační spirometrie, pokud má subjekt k dispozici spirometr]

Subjekty budou jedinci, kteří se dostaví do jedné z nemocnic UCSD se zlomeninou(y) žeber a výraznou bolestí. Všichni budou postupovat podle stejného protokolu a subjekty ze všech institucí budou pro analýzu spojeny.

Přiřazení do léčebné skupiny (randomizace). Subjekty budou rozděleny do jedné ze dvou možných léčeb stratifikovaných podle jednostranných vs. bilaterálních zlomenin:

1. aktivní kryoneurolýza (falešné lokální anestetické mezižeberní bloky)
2. falešná kryoneurolýza (aktivní lokální anestetické mezižeberní bloky)

Počítačem generované randomizační seznamy vytvořené UC San Diego Investigational Drug Service budou použity k vytvoření zapečetěných, neprůhledných randomizačních obálek s přiřazením léčebné skupiny uzavřeným v každé obálce označené číslem randomizace. Seznamy budou uchovávány Výzkumným protidrogovým oddělením a nebudou poskytnuty zkoušejícím až do dokončení sběru dat (1 rok po zápisu konečného subjektu).

Konkrétní cílené mezižeberní nervy budou záviset na místě poranění. Místa ošetření budou očištěna chlorhexidin glukonátem a isopropylalkoholem. Pomocí optimálního ultrazvukového snímače pro konkrétní anatomickou polohu a anatomii subjektu (lineární vs křivočaré pole) budou cílové nervy identifikovány v příčném řezu (krátká osa). Interkostální nerv každého zlomeného žebra, stejně jako úroveň nad a pod, budou ošetřeny podle níže uvedeného protokolu:

Postup blokády mezižeberního nervu: Cílový nerv bude vizualizován ultrazvukem. Lokální anestetikum (1% lidokain) bude použito k infiltraci kůže a spodního svalu v každém vstupním bodě. 20g Tuohyho jehla bude zavedena skrz kožní kolečko a podél anestetizovaného svalového traktu. U subjektů randomizovaných k aktivnímu kryo, budou 3 ml normálního fyziologického roztoku injikovány do svalu povrchového k nervu; a pro subjekty randomizované do falešného kryo, 3 ml ropivakainu 0,5% (s adrenalinem) budou injikovány perineurálně, aby se zajistil blok mezižeberního nervu.

Postup kryoneurolýzy: Sondy pro kryoneurolýzu jsou k dispozici pro konzolové zařízení na neurolýzu (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas), které buď (1) propouští oxid dusný do hrotu, což vyvolává teploty mrazu; nebo (2) odvzdušněte oxid dusný na základně sondy tak, aby se žádný plyn nedostal ke špičce sondy, což nemá za následek žádnou změnu teploty. Posledně jmenovaný postup je falešný, protože bez změny teploty se netvoří ledová koule, a proto není ovlivněn cílový nerv. Angiokatetr/zavaděč bude vložen pod ultrazvukový snímač a nasměrován, dokud hrot sondy nebude bezprostředně přiléhat k cílovému nervu. Jehla angiokatétru bude odstraněna a ponechá se angiokatétr, kterým bude zavedena vhodná sonda Epimed, dokud nebude přilehlá k cílovému nervu. Zařízení pro kryoneurolýzu se spustí pomocí 2 cyklů 2minutové aktivace plynu (aktivní nebo falešná) oddělených 1minutovými periodami rozmrazování. U aktivních sond bude oxid dusný rozmístěn na hrot, kde pokles teploty na -70 °C povede ke kryoneurolýze. U falešných sond bude oxid dusný odvětrán dříve, než dosáhne dříku sondy, což vede k absenci perineurálních teplotních změn.

Proces se bude opakovat se stejnou léčebnou sondou pro jakékoli další nervy (např. všechny nervy podstoupí buď aktivní kryoneurolýzu nebo simulaci/placebo, nikoli kombinaci dvou možných léčebných postupů).

Statistická analýza: Primárním koncovým bodem je maximální vdechovaný objem naměřený stimulační spirometrií den po léčbě. Neexistuje žádná akceptovaná minimální klinicky relevantní změna incentivního spirometrického objemu. Medián (IQR) vdechovaného objemu pro pacienty se zlomeninou (zlomeninami) žeber je však 1250 (750-1750) ml; a ISV

Ale za předpokladu normální distribuce je mezikvartilové rozmezí přibližně 1,35 standardních odchylek (SD). Interkvartilní rozsah 250-50 = 200 ml (Hernandez et al. 2019) tedy odpovídá přibližně SD 200/1,35 = 148 ml. Za předpokladu této SD 148 ml poskytuje velikost vzorku n=7 na skupinu 80% sílu pro detekci skupinového rozdílu d=250 ml na skupinu s oboustrannou chybou typu 1 5 %. Abychom umožnili vyšší SD, než se očekávalo, zapíšeme 10 subjektů na skupinu s vyhodnotitelným primárním výsledkem měření (n=20 pro obě skupiny dohromady). Po započtení vyřazených studentů požadujeme zapsání maximálně 30 předmětů.

Průběžná data budou shrnuta s průměrem, SD, mediány, kvartily a rozsahy; a zobrazeny s krabicovými grafy podle skupin a souhrnně. Klíčové základní charakteristiky budou testovány mezi skupinami pomocí dvouvýběrových t-testů a shrnuty pomocí Cohenova D pro kontinuální měření; a Fisherův exaktní test pro kategorické proměnné. Primárním výsledkem je maximální objem stimulační spirometrie (ISV) měřený v ml v POD 1. Rozdíl ve skupině bude testován pomocí Welchova dvouvýběrového testu. Sekundární výsledky budou také testovány dvouvýběrovým t-testem. Na tyto sekundární výsledky nebudou aplikovány žádné multiplicitní úpravy. Wilcoxonův test se znaménkem bude použit jako analýza citlivosti. Sekundární analýzy budou zahrnovat smíšený model opakovaných měření s fixními účinky na čas, čas podle skupiny, jednostranný vs. oboustranný a počet zlomenin. Model bude považovat čas za kategorickou proměnnou a bude předpokládat složenou symetrickou korelaci a heterogenní rozptyl vzhledem k času. Odhadovaný průměrný rozdíl mezi skupinami v konečném plánovaném časovém bodě bude sledovaným parametrem a bude testován pomocí Kenward-Rogerových stupňů volnosti. Výsledky měřené pouze na začátku a v jediném časovém bodě následného sledování budou analyzovány pomocí analýzy kovariance (ANCOVA). Závislá proměnná bude změna od výchozí hodnoty a kovariáty budou zahrnovat skupinu, výchozí výsledek, jednostrannou vs oboustrannou a počet zlomenin. Chybějící údaje se neočekávají kvůli krátkému sledování v této studii. Pokud se však vyskytnou problémy s chybějícími údaji, vyšetřovatelé použijí vícenásobnou imputaci, která je robustní pro kovariátově závislé Missing at Random, a analýzy bodu zlomu za různých předpokladů Missing Not at Random.

Lékárníci a výzkumní pracovníci provádějící studijní postupy budou jedinými jednotlivci, kteří si budou vědomi přidělení léčebných skupin. Investigational Drug Service neposkytne přidělení léčebných skupin zkoušejícím, dokud nebude dokončen sběr dat pro všechny subjekty; a poskytne pouze přiřazení "Léčba A" vs. "Léčba B" pro počáteční statistickou analýzu. Až po dokončení statistické analýzy bude každá léčba odhalena vyšetřovatelům.