Analgesi från revbensfraktur med kryoanalgesi

Det slutliga målet med den föreslagna forskningslinjen är att avgöra om kryoanalgesi är en effektiv behandling för smärta i samband med revbensfrakturer; och om denna analgetiska modalitet förbättrar lungmekaniken mätt med incitamentspirometri.

Specifikt mål 1: Att avgöra om, jämfört med nuvarande och sedvanlig analgesi för revbensfraktur(er), interkostal nervkryoneurolys förbättrar maximal inandningsvolym.

Hypotes 1a: Den maximala inandade volymen kommer att öka markant dagen efter proceduren [primär endpoint] såväl som vid andra tidpunkter efter proceduren [sekundära endpoints] med interkostal kryoanalgesi jämfört med en enkel injektion lokalbedövningsmedel-baserad interkostal nerv. block [uppmätt med en incitamentspirometer].

Hypotes 1b: Den maximala inandade volymen i procent av baslinjen kommer att ökas avsevärt dagen efter proceduren [sekundär effektpunkt av störst intresse], såväl som vid andra tidpunkter efter proceduren [sekundära slutpunkter] med interkostal kryoanalgesi som jämfört med singelinjektion lokalanestetikabaserade interkostala nervblockader [uppmätt med en incitamentspirometer].

Specifikt mål 2: Att avgöra om, jämfört med nuvarande och sedvanlig analgesi, interkostal nervkryoneurolys minskar smärtan i samband med revbensfraktur(er).

Hypotes 2a: Svårighetsgraden av revbensfraktursmärta i vila kommer att minska avsevärt inom de 12 månaderna efter proceduren med interkostal kryoneurolys jämfört med försökspersoner som får engångsinjektion lokalbedövningsmedel baserade interkostala nervblockader [uppmätt med hjälp av den numeriska betygsskalan för smärta] .

Hypotes 2b: Svårighetsgraden av revbensfraktursmärta vid användning av spirometer eller hosta kommer att minska markant inom de 12 månaderna efter ingreppet med interkostal kryoneurolys jämfört med försökspersoner som får en enstaka injektion av lokalbedövningsmedel baserade interkostala nervblockeringar [uppmätt med numerisk värdering Skala för smärta].

Hypotes 2c: Incidensen av kronisk smärta kommer att minska markant 6 och 12 månader efter en revbensfraktur med interkostal kryoeurolys jämfört med försökspersoner som får engångsinjektion lokalbedövningsmedel baserade interkostala nervblockader [uppmätt med hjälp av den numeriska betygsskalan för smärta].

Hypotes 2d: Svårighetsgraden av kronisk smärta kommer att minska markant 6 och 12 månader efter en revbensfraktur med interkostal kryoneurolys jämfört med försökspersoner som får engångsinjektion lokalbedövningsmedel baserade interkostala nervblockader [uppmätt med den numeriska bedömningsskalan för smärta].

Studieöversikt Dag 0 Baslinjesmärtnivåer och spirometri Försökspersoner randomiserade och kryoneurolys/skenprocedur administrerade Smärtnivåer efter blockad och upprepad spirometri

Dag 1, 2, 7 Smärtnivåer, opioidkonsumtion, sömnstörningar på grund av smärta, och incitamentsspirometrivärden insamlade [liksom utskrivningsdagen]

Månader 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6 och 12 Smärtnivåer, opioidkonsumtion, sömnstörningar på grund av smärta och smärtinterferens insamlade [och incitamentspirometri om patienten har en spirometer tillgänglig]

Försökspersonerna kommer att vara individer som kommer till ett av UCSD-sjukhusen med revbensfraktur(er) och betydande smärta. Alla kommer att följa samma protokoll och försökspersonerna från alla institutioner kommer att kombineras för analysen.

Behandlingsgruppsuppgift (randomisering). Försökspersonerna kommer att tilldelas en av två möjliga behandlingar stratifierade av unilaterala kontra bilaterala frakturer:

1. aktiv kryoneurolys (blandade lokalanestetiska interkostala block)
2. skenkryoneurolys (aktiva lokalanestetiska interkostala block)

Datorgenererade randomiseringslistor skapade av UC San Diego Investigational Drug Service kommer att användas för att skapa förseglade, ogenomskinliga randomiseringskuvert med behandlingsgrupptilldelningen inkluderad i varje kuvert märkt med randomiseringsnumret. Listorna kommer att bevaras av Utredande drogtjänst och tillhandahålls inte till utredarna förrän datainsamlingen är slutförd (1 år efter registreringen av det sista ämnet).

De specifika interkostala nerverna som riktas mot kommer att bero på skadestället. Behandlingsställena kommer att rengöras med klorhexidinglukonat och isopropylalkohol. Med hjälp av den optimala ultraljudsgivaren för den specifika anatomiska platsen och ämnets anatomi (linjär vs krökt array), kommer målnerverna att identifieras i en tvärgående tvärsnittsvy (kort axel). Interkostalnerven i varje frakturerat revben samt nivån över och under kommer att behandlas med protokollet nedan:

Interkostal nervblockering: Målnerven kommer att visualiseras med ultraljud. Lokalbedövningsmedel (1 % lidokain) kommer att användas för att infiltrera huden och den underliggande muskeln vid varje ingångspunkt. En 20 g Tuohy-nål kommer att införas genom hudhjulet och längs den sövda muskelkanalen. För försökspersoner som randomiserats till aktiv kryo, kommer 3 ml normal saltlösning att injiceras i muskeln ytligt mot nerven; och för försökspersoner som randomiserats till skenkryo, kommer 3 ml ropivakain 0,5 % (med epinefrin) att injiceras perineuralt för att ge det interkostala nervblocket.

Kryoneurolysprocedur: Kryoneurolyssonder är tillgängliga för en konsolneurolysanordning (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) som antingen (1) leder lustgas till spetsen och inducerar frystemperaturer; eller, (2) ventilera lustgasen vid sondens bas så att ingen gas når sondens spets, vilket resulterar i ingen temperaturförändring. Det senare är en skenprocedur eftersom det inte bildas någon isboll utan temperaturförändringen och därför påverkas inte målnerven. En angiokateter/införare kommer att föras in under ultraljudsgivaren och riktas tills sondspetsen är omedelbart intill målnerven. Angiokateternålen kommer att tas bort och lämna kvar angiokatetern genom vilken den lämpliga Epimed-sonden kommer att föras in tills den är intill målnerven. Kryoneurolysanordningen kommer att utlösas med 2 cykler av 2-minuters gasaktivering (aktiv eller sken) åtskilda av 1-minuters avfrostningsperioder. För aktiva sonder kommer lustgasen att distribueras till spetsen där en temperatursänkning till -70°C kommer att resultera i kryoneurolys. För skensondarna kommer lustgasen att ventileras innan den når sondskaftet, vilket resulterar i en brist på perineural temperaturförändring.

Processen kommer att upprepas med samma behandlingssond för eventuella ytterligare nerver (t.ex. kommer alla nerver att få antingen aktiv kryoneurolys eller sken/placebo, och inte en blandning av de två möjliga behandlingarna).

Statistisk analys: Det primära effektmåttet är den maximala inandade volymen mätt med incitamentspirometri dagen efter behandling. Det finns ingen accepterad minimal kliniskt relevant förändring i volymen av incitamentsspirometri. Emellertid är medianen (IQR) för inandad volym för patienter med revbensfraktur(er) 1250 (750-1750) ml; och ISV

Men om man antar en normalfördelning är det interkvartila området cirka 1,35 standardavvikelser (SD). Därför motsvarar ett interkvartilintervall på 250-50 = 200 mL (Hernandez et al. 2019) ungefär ett SD på 200/1,35 = 148 ml. Om man antar detta SD på 148 mL, ger en provstorlek på n=7 per grupp 80 % kraft för att detektera en gruppskillnad på d=250 mL per grupp med tvåsidigt typ 1-fel 5 %. För att möjliggöra ett större SD än väntat kommer vi att registrera 10 försökspersoner per grupp med ett utvärderbart primärt resultatmått (n=20 för båda grupperna tillsammans). Redovisning av avhopp begär vi en maximal anmälan av 30 ämnen.

Kontinuerliga data kommer att sammanfattas med medelvärde, SD, medianer, kvartiler och intervall; och visas med ruta-och-morrhår-plots efter grupp och i aggregat. Nyckelkarakteristika för baslinje kommer att testas mellan grupper med två-prov t-tester, och sammanfattas med Cohens D, för kontinuerliga mätningar; och Fishers Exact-test för kategoriska variabler. Det primära resultatet är maximal incitamentspirometrivolym (ISV) mätt i ml på POD 1. Gruppskillnaden kommer att testas med Welchs tvåprovstest. Sekundära resultat kommer också att testas med t-testet med två prov. Inga multiplicitetsjusteringar kommer att tillämpas för dessa sekundära resultat. Wilcoxon signed-rank test kommer att användas som en känslighetsanalys. Sekundära analyser kommer att inkludera en blandad modell av upprepade åtgärder med fasta effekter för tid, tid för grupp, unilateral kontra bilateral, och antalet frakturer. Modellen kommer att behandla tid som en kategorisk variabel och kommer att anta en sammansatt symmetrisk korrelation och heterogen varians med avseende på tid. Den uppskattade medelskillnaden mellan grupperna vid den slutliga schemalagda tidpunkten kommer att vara parametern av intresse och kommer att testas med Kenward-Roger frihetsgrader. Resultaten mäts endast vid baslinjen och en enda uppföljningstidpunkt kommer att vara analyser med Analys av kovarians (ANCOVA). Den beroende variabeln kommer att vara förändring från baslinjen, och kovariater kommer att inkludera grupp, baslinjeutfall, unilateral vs bilateral, och antalet frakturer. Saknade data förväntas inte på grund av den korta uppföljningen i denna studie. Men om problem med saknade data uppstår kommer utredarna att använda multipel imputering som är robust för kovariatberoende Missing at Random, och tipppunktsanalyser under olika Missing Not at Random-antaganden.

Läkemedelsfarmaceterna och utredarna som gör studieprocedurerna kommer att vara de enda individerna som känner till behandlingsgruppens uppdrag. Undersökningsläkemedelstjänsten kommer inte att tillhandahålla behandlingsgruppsuppdrag till utredarna förrän datainsamlingen är klar för alla försökspersoner; och kommer endast att tillhandahålla "Behandling A" vs "Behandling B" tilldelningar för den initiala statistiska analysen. Först vid slutförandet av statistisk analys kommer varje behandling att avslöjas för utredarna.