Analgesi ved ribbeinbrudd ved bruk av kryoanalgesi

Det endelige målet med den foreslåtte forskningslinjen er å finne ut om kryoanalgesi er en effektiv behandling for smerter forbundet med ribbeinsbrudd; og hvis denne smertestillende modaliteten forbedrer lungemekanikken målt med incentivspirometri.

Spesifikt mål 1: For å finne ut om, sammenlignet med gjeldende og vanlig analgesi for ribbeinfraktur(er), interkostal nervekryoneurolyse forbedrer maksimalt inspirasjonsvolum.

Hypotese 1a: Maksimalt inspirert volum vil økes betydelig dagen etter prosedyren [primært endepunkt] så vel som på andre tidspunkter etter prosedyren [sekundære endepunkter] med interkostal kryoanalgesi sammenlignet med enkeltinjeksjon lokalbedøvelsesbasert interkostal nerve blokker [målt med et incentivspirometer].

Hypotese 1b: Maksimalt inspirert volum i prosent av baseline vil økes betydelig dagen etter prosedyren [sekundært endepunkt av størst interesse], så vel som på andre tidspunkt etter prosedyren [sekundære endepunkter] med interkostal kryoanalgesi som sammenlignet med enkeltinjeksjon lokalbedøvelsesbaserte interkostale nerveblokker [målt med et incentivspirometer].

Spesifikt mål 2: Å finne ut om, sammenlignet med gjeldende og vanlig analgesi, interkostal nervekryoneurolyse reduserer smerten forbundet med ribbensbrudd.

Hypotese 2a: Alvorlighetsgraden av smerter i ribbeinbrudd i hvile vil bli betydelig redusert i løpet av de 12 månedene etter prosedyren med interkostal kryoneurolyse sammenlignet med forsøkspersoner som får enkeltinjeksjon lokalbedøvelsesbaserte interkostale nerveblokker [målt ved hjelp av Numeric Rating Scale for smerte] .

Hypotese 2b: Alvorlighetsgraden av smerter i ribbeinbrudd ved bruk av spirometer eller hoste vil bli betydelig redusert i løpet av de 12 månedene etter prosedyren med interkostal kryoneurolyse sammenlignet med forsøkspersoner som får enkeltinjeksjon lokalbedøvelsesbaserte interkostale nerveblokker [målt ved hjelp av Numeric Rating Skala for smerte].

Hypotese 2c: Forekomsten av kronisk smerte vil være betydelig redusert 6 og 12 måneder etter et ribbeinsbrudd med interkostal kryoeurolyse sammenlignet med forsøkspersoner som får enkeltinjeksjon lokalbedøvelsesbaserte interkostale nerveblokker [målt ved hjelp av Numeric Rating Scale for smerte].

Hypotese 2d: Alvorlighetsgraden av kronisk smerte vil være betydelig redusert 6 og 12 måneder etter et ribbeinsbrudd med interkostal kryoneurolyse sammenlignet med personer som får enkeltinjeksjon lokalbedøvelsesbaserte interkostale nerveblokker [målt ved hjelp av Numeric Rating Scale for smerte].

Studieoversikt Dag 0 Baseline smertenivåer og spirometri Forsøkspersoner randomisert og kryoneurolyse/shamprosedyre administrert Post-blokk smertenivåer og spirometri gjentatt

Dag 1, 2, 7 Smertenivåer, opioidforbruk, søvnforstyrrelser på grunn av smerte og insentivspirometriverdier samlet inn [samt utskrivningsdagen]

Måned 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6 og 12 Smertenivåer, opioidforbruk, søvnforstyrrelser på grunn av smerte og smerteinterferens samlet inn [og insentivspirometri hvis forsøkspersonen har spirometer tilgjengelig]

Forsøkspersonene vil være individer som kommer til et av UCSD-sykehusene med ribbeinfraktur(er) og betydelig smerte. Alle vil følge samme protokoll og fagene fra alle institusjonene vil bli kombinert for analysen.

Behandlingsgruppeoppdrag (randomisering). Forsøkspersonene vil bli allokert til en av to mulige behandlinger stratifisert av unilaterale kontra bilaterale frakturer:

1. aktiv kryoneurolyse (sham lokalbedøvelse interkostale blokker)
2. falsk kryoneurolyse (aktive lokale anestetiske interkostale blokker)

Datagenererte randomiseringslister opprettet av UC San Diego Investigational Drug Service vil bli brukt til å lage forseglede, ugjennomsiktige randomiseringskonvolutter med behandlingsgruppetildelingen vedlagt i hver konvolutt merket med randomiseringsnummeret. Listene vil bli oppbevart av Investigational Drug Service og ikke gitt til etterforskerne før datainnsamlingen er fullført (1 år etter påmelding av det endelige emnet).

De spesifikke interkostale nervene som er målrettet vil avhenge av skadestedet. Behandlingsstedene vil bli renset med klorheksidinglukonat og isopropylalkohol. Ved å bruke den optimale ultralydtransduseren for den spesifikke anatomiske plasseringen og emnets anatomi (lineær vs krumlinjet array), vil målnervene bli identifisert i et tverrsnitt (kort akse). Interkostalnerven til hvert frakturert ribbein samt nivået over og under vil bli behandlet med protokollen nedenfor:

Interkostal nerveblokkprosedyre: Målnerven vil bli visualisert med ultralyd. Lokalbedøvelse (1 % lidokain) vil bli brukt for å infiltrere huden og underliggende muskel ved hvert inngangspunkt. En 20 g Tuohy-nål vil bli introdusert gjennom hudhjulet og langs den bedøvede muskelkanalen. For forsøkspersoner som er randomisert til aktiv kryo, vil 3 ml normal saltvann injiseres i muskelen overfladisk til nerven; og for forsøkspersoner randomisert til sham cryo, vil 3 ml ropivakain 0,5 % (med epinefrin) injiseres perineuralt for å gi interkostal nerveblokk.

Kryoneurolyseprosedyre: Kryoneurolyseprober er tilgjengelige for en konsollnevrolyseenhet (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Texas) som enten (1) sender lystgass til spissen og induserer frysetemperaturer; eller, (2) luft ut lystgass ved bunnen av sonden slik at ingen gass når sondespissen, noe som resulterer i ingen temperaturendring. Sistnevnte er en falsk prosedyre siden det ikke dannes iskuler uten temperaturendringen, og derfor påvirkes ikke målnerven. Et angiokateter/introduser vil bli satt inn under ultralydtransduseren og rettet inntil sondespissen er umiddelbart ved siden av målnerven. Angiokateternålen vil bli fjernet, og etterlater angiokateteret som den aktuelle Epimed-sonden skal settes inn gjennom til den er ved siden av målnerven. Kryoneurolyseenheten vil bli utløst ved å bruke 2 sykluser med 2-minutters gassaktivering (aktiv eller sham) atskilt av 1-minutters avrimingsperioder. For aktive prober vil lystgass bli utplassert til spissen der et fall i temperatur til -70°C vil resultere i kryoneurolyse. For sham-probene vil lystgass bli ventilert før det når sondeakselen, noe som resulterer i en mangel på perineural temperaturendring.

Prosessen vil bli gjentatt med samme behandlingssonde for eventuelle ekstra nerver (f.eks. vil alle nerver motta enten aktiv kryoneurolyse eller sham/placebo, og ikke en blanding av de to mulige behandlingene).

Statistisk analyse: Det primære endepunktet er det maksimale inspirerte volumet målt ved incentivspirometri dagen etter behandling. Det er ingen akseptert minimal klinisk relevant endring i volum av incentivspirometri. Imidlertid er medianen (IQR) av inspirert volum for pasienter med ribbensbrudd 1250 (750-1750) ml; og ISV

Men forutsatt en normalfordeling, er interkvartilområdet omtrent 1,35 standardavvik (SD). Derfor tilsvarer et interkvartilområde på 250-50 = 200 mL (Hernandez et al. 2019) tilnærmet en SD på 200/1,35 = 148 ml. Forutsatt denne SD på 148 mL, gir en prøvestørrelse på n=7 per gruppe 80 % kraft til å oppdage en gruppeforskjell på d=250 mL per gruppe med tosidig Type 1 Feil 5 %. For å tillate en større SD enn forventet, vil vi registrere 10 forsøkspersoner per gruppe med et evaluerbart primært resultatmål (n=20 for begge gruppene kombinert). Regnskap for frafall ber vi om maksimalt påmelding på 30 fag.

Kontinuerlige data vil bli oppsummert med gjennomsnitt, SD, medianer, kvartiler og områder; og vises med boks-og-hårhår-plott etter gruppe og samlet. Key baseline-karakteristikker vil bli testet mellom grupper ved bruk av to-utvalgs t-tester, og oppsummert med Cohens D, for kontinuerlige mål; og Fishers Exact-test for kategoriske variabler. Det primære resultatet er maksimalt incentivspirometrivolum (ISV) målt i ml på POD 1. Gruppeforskjellen vil bli testet ved hjelp av Welchs to-prøvetest. Sekundære utfall vil også bli testet med t-testen med to utvalg. Ingen multiplisitetsjusteringer vil bli brukt for disse sekundære resultatene. Wilcoxon signed-rank test vil bli brukt som en sensitivitetsanalyse. Sekundære analyser vil inkludere en blandet modell av gjentatte tiltak med faste effekter for tid, tid-for-gruppe, unilateral vs bilateral, og antall frakturer. Modellen vil behandle tid som en kategorisk variabel og vil anta en sammensatt symmetrisk korrelasjon og heterogen varians med hensyn til tid. Den estimerte gjennomsnittlige forskjellen mellom grupper på det endelige planlagte tidspunktet vil være parameteren av interesse og vil bli testet ved hjelp av Kenward-Roger frihetsgrader. Utfall kun målt ved baseline og ett enkelt oppfølgingstidspunkt vil være analyser med Analysis of Covariance (ANCOVA). Den avhengige variabelen vil være endring fra baseline, og kovariater vil inkludere gruppe, baseline-utfall, unilateral vs bilateral, og antall frakturer. Manglende data forventes ikke på grunn av den korte oppfølgingen i denne studien. Men hvis det oppstår problemer med manglende data, vil etterforskerne bruke multippel imputering som er robust for kovariatavhengig Missing at Random, og tipping point-analyser under ulike Missing Not at Random-antakelser.

Legemiddelfarmasøytene og etterforskerne som utfører studieprosedyrene vil være de eneste personene som er klar over behandlingsgruppeoppgavene. Legemiddeltjenesten vil ikke gi behandlingsgruppeoppdragene til etterforskerne før datainnsamlingen for alle forsøkspersonene er fullført; og vil kun gi "Behandling A" vs "Behandling B" tildelinger for den innledende statistiske analysen. Først ved fullføring av statistisk analyse vil hver behandling bli avslørt for etterforskerne.