進行性腫瘍患者におけるHH2710の安全性、忍容性、および薬物動態を評価するための研究
2024年7月17日 更新者：Haihe Biopharma Co., Ltd.
進行性腫瘍患者における HH2710 の安全性、忍容性、および薬物動態を評価するための、初のヒト非盲検第 I/II 相試験
これは、進行性腫瘍を有する患者における HH2710 の安全性、忍容性、および薬物動態を評価するための、ファースト イン ヒューマン、非盲検、第 I/II 相試験であり、第 I 相の用量漸増および用量拡大段階と、第 II 相の用量延長段階で構成されています。ステージ。
調査の概要
詳細な説明
HH2710 は、上海海河製薬株式会社によって開発されました。
HH2710 は、非常に強力で、選択的で可逆的な ATP 競合 ERK1/2 阻害剤です。
これは HH2710 の最初のヒト研究であり、第 I 相用量漸増および用量拡大段階と第 II 相用量延長段階で構成される非盲検多施設第 I/II 相研究として設計されています。
研究の種類
介入
入学 (実際)
37
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
14年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- 研究関連の手順を開始する前に、署名と日付を記入したインフォームド コンセントを提供します。
- -18歳以上の男性または女性の患者。
第I相用量漸増段階：組織学的または細胞学的に文書化された切除不能/転移性腫瘍と診断された患者で、標準治療に対して難治性または不耐性であるか、治癒する標準治療が存在しない患者。
-LCH / ECDの場合：適格な患者は多発性疾患を患っていなければならず、診断は罹患組織の病理学的評価によって確認されなければなりません。
フェーズ I 拡張段階およびフェーズ II 段階: 組織学的または細胞学的に文書化された切除不能/転移性腫瘍で、MAPK 経路に影響を与える遺伝子変異の証拠が必要です。 BRAF V600 変異を有する患者は、BRAF および/または MEK 阻害剤 (≤3 ライン) を含む標準治療中または標準治療後に進行している必要があります。 試験の第 2 相部分に入る患者は、腫瘍の種類に応じてコホート 1 ～ 4 に登録されます。
- コホート 1: BRAF/NRAS (変異部位は次のとおり: NRAS G13V、NRAS Q61、BRAF V600、BRAF G469A、L485W、L597Q、T599dup) 変異メラノーマの患者。
- コホート 2: BRAF/NRAS (変異部位は次のとおり: NRAS G13V、NRAS Q61、BRAF V600、BRAF G469A、L485W、L597Q、T599dup) 変異非小細胞肺癌の患者。
- コホート 3: BRAF V600 変異ランゲルハンス細胞組織球症症候群 (LCH)/Erdheim-Chester 病 (ECD) の患者。
- LCH/ECDの場合：適格な患者は多巣性疾患を患っており、罹患組織の病理学的評価によって診断が確認されている必要があります。
- コホート 4: 他のコホートに含まれない RAS/RAF/MEK/ERK 変異腫瘍タイプの患者。
- 試験の第I相用量漸増部分の患者は、測定可能な（RECIST v1.1による）または評価可能な疾患を有する可能性があります。 試験のフェーズ I 拡大部分とフェーズ II 部分の患者は、RECIST v1.1 に従って測定可能な疾患を持っている必要があります。
- 東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≦1。
- -予測される平均余命は3か月以上;
- -クレアチニンクリアランス≧60 mL /分として定義される適切な腎機能;
- -十分な肝機能[総ビリルビン≤1.5 x UNL; AST (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ) および ALT (アラニンアミノトランスフェラーゼ) ≤ 3 x UNL または≤ 5 x UNL (腫瘍による肝臓への関与による場合)];
- -適切な心機能、>施設の正常下限、例えば、超音波/心エコー検査（ECHO）またはマルチゲート取得（MUGA）で評価された左心室駆出率（LVEF）が50％以上;補正 QT 間隔 (QTcF) < 460 ms (男性患者)、< 470 ms (女性患者) (QTc Fridericia の式を使用。
-十分な骨髄機能、患者は輸血または成長因子サポートを必要としないでください 以下のサンプル収集の7日前まで：
•絶対好中球数≧1.5×109 / L; • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL; • 血小板数 ≥100 × 109/L; • 国際正規化比率 (INR) ≤ 1.5; •活性化部分プロトロンビン時間（APTT）≤1.5×ULN;
- -治験に参加する意志と能力があり、すべての研究要件を順守する;
除外基準:
- -治験薬の吸収を損なう可能性のある胃腸の状態;
- 先天性QT延長症候群、またはトルサード・ド・ポワント（TdP）の既知の病歴、または原因不明の突然死の家族歴;
- -臨床的に制御されていない高血圧（標準的な降圧治療後、収縮期血圧≥140 mmHgおよび/または拡張期血圧≥90 mmHg）;
- 骨髄または固形臓器移植を受けた;
- -治験薬の開始前にCTCAEグレード1以下に回復しなかった以前の治療による毒性は、脱毛または疲労を除いて;
- -以前にERK阻害薬の臨床試験に参加した患者;
- 類似の薬物またはその賦形剤に対するアレルギー;
- HIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染症、活動性B型肝炎またはC型肝炎患者（HBsAg陽性患者はHBV（B型肝炎ウイルス）DNAも検出）103コピー以上または200 IU/ml以上；HCV抗体検査結果が陽性で、HCV（C型肝炎ウイルス）ウイルス) RNA PCR 検査結果は陽性);
コントロールされていない、または重度の併発する病状：
- -治験薬の開始前の不安定狭心症≤3か月;
- -治験薬を開始する前の3か月以内の急性心筋梗塞;
- 神経学的に不安定であるか、CNS疾患を制御するためにステロイドの用量を増やす必要がある症候性CNS転移。 注: 制御された CNS 転移は許可されます。 -CNS転移に対する放射線療法または手術は、研究登録の2週間以上前に完了している必要があります。 臨床検査での新たな神経障害や、CNS 画像での新たな所見は認められません。 CNS 転移の管理のためのステロイドの使用は、研究登録前の 2 週間は安定した用量でなければなりません。
- 28日以内または半減期5日以内のいずれか短い方のがんに対する治療（化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法または免疫療法、抗腫瘍効果のある漢方薬/漢方薬など）;
- 初回投与前4週間以内の大手術;
- HH2710の初回投与前の28日または5半減期（いずれか短い方）以内の治験薬の使用;
- 妊娠中または授乳中の女性;
結核感染などを含む、全身の抗菌、抗真菌または抗ウイルス療法を必要とする重度の慢性または活動性感染症など。
- -最初の投与前の4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
- -治験薬の最初の投与前の2週間以内に治療用の経口またはIV抗生物質を受け取りました。
- -この研究に参加するリスクを高める重要または重度の医学的疾患または異常な検査所見;
- -網膜静脈閉塞症、中心性漿液性網膜症または脈絡膜血管新生（CNV）の病歴または現在の証拠/リスク;
- 他の治験薬との同時治療;
- -付随する悪性腫瘍または以前の悪性腫瘍で、登録時の無病期間が2年未満; (ただし、基底細胞がん、皮膚がん、子宮頸部 CIS (上皮内がん)、乳房の CIS、限局性または低グリーソン グレードの前立腺がん、T2 未満の膀胱がんを含めることができます);
- CYP3A4のみを介して代謝されるビタミン、サプリメント、ハーブサプリメントを含む薬剤による現在の治療;
- 重度の慢性閉塞性肺疾患、重度の喘息、じん肺、石綿肺およびその他の職業性肺疾患。
- -急性または慢性膵炎、膵臓の手術、または膵炎のリスクを高める可能性のある危険因子の病歴;
- 避妊: 以下の条件を満たさない患者は除外されます。 - 女性の場合: 妊娠可能な女性の妊娠検査が陰性。外科的に無菌で、閉経後（少なくとも連続12か月間月経がないことと定義）、または許容される避妊法（経口避妊薬、殺精子剤を含むコンドームなどの2つの非常に効果的な形態）に準拠している必要があります。治療期間後。 禁欲は適切な避妊法とはみなされません。 -男性の場合：治療期間中および治療期間後最低6か月間、外科的に無菌であるか、避妊法（上記のとおり）に準拠している必要があります。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：HH2710の用量漸増研究
HH2710 の MTD および/または推奨フェーズ II 用量 (RP2D) を決定します。
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HH2710 は、ERK1 と ERK2 の両方のプロテインキナーゼをナノモル範囲で強力に阻害する低分子です。
400を超えるプロテインキナーゼのパネルに対するキナーゼ選択性評価は、ERK1（MAPK1）、ERK2（MAPK2）およびMAPK経路上流キナーゼMEKおよびRAFに対する実質的な阻害を除いて、HH2710が1μMまでの濃度で他のキナーゼをほとんど阻害しないことを示しましたタンパク質。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MTD (最大耐量)
時間枠：最大1サイクル（21日）
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MTD 推定: エスカレーションが完了したら、等張回帰に基づいて MTD を選択します。
具体的には、毒性率の等張性推定値が目標毒性率に最も近い MTD を選択します。
同点の場合、等張性推定値が目標毒性率よりも低い場合はより高い用量レベルを選択し、等張性推定値が目標毒性率以上である場合はより低い用量レベルを選択します。
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最大1サイクル（21日）
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DLT（用量制限毒性）を経験した参加者の数
時間枠：最大1サイクル（21日）
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DLT は次のように定義されます: 特定の基準を満たし、少なくとも HH2710 に関連している可能性があると考えられる毒性 (つまり、病気の進行などの明確な代替病因が特定されていない毒性) は、国立がん研究所共通用語に従って DLT とみなされる必要があります。有害事象の基準 (NCI-CTCAE V5.0) 基準。以下のいずれかを満たします。NCI-CTCAE V5.0 はすべてのグレーディングに使用され、サイクル 1 のコンプライアンスが 80% (つまり 21 日中 17 日) です。患者が DLT 評価に含まれるために必要です。
用量漸増を決定する目的で、DLT が考慮され、BOIN に含められます。
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最大1サイクル（21日）
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腫瘍の客観的奏効率 (ORR)
時間枠：最大1サイクル（21日）
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ORR=CR+PR。
ORRは、進行の証拠が存在する前に、RECISTバージョン1.1で定義されたCRまたはPRの少なくとも1つの確認された応答を示した患者の割合として定義され、95％信頼区間（CI）とともに治療グループによって計算および要約されました。 )Clopper-Pearson法によって計算されます。
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最大1サイクル（21日）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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薬物動態測定 - ピーク時間 (Tmax)
時間枠：C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間;C1D2、投与前および24時間。 C1D7、C1D10、投与前。投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間のC1D15、C1D16投与前および24時間、C1D22投与前、およびC2D1、C3D1、C5D1 、C7D1、C9D1 投与前。
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最大（ピーク）血漿濃度に達するまでの時間の測定
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C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間;C1D2、投与前および24時間。 C1D7、C1D10、投与前。投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間のC1D15、C1D16投与前および24時間、C1D22投与前、およびC2D1、C3D1、C5D1 、C7D1、C9D1 投与前。
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薬物動態学的測定 - ピーク血漿濃度 (Cmax)
時間枠：C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間;C1D2、投与前および24時間。 C1D7、C1D10、投与前。投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間のC1D15、C1D16投与前および24時間、C1D22投与前、およびC2D1、C3D1、C5D1 、C7D1、C9D1 投与前。
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最大（ピーク）血漿濃度を測定します
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C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間;C1D2、投与前および24時間。 C1D7、C1D10、投与前。投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間のC1D15、C1D16投与前および24時間、C1D22投与前、およびC2D1、C3D1、C5D1 、C7D1、C9D1 投与前。
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薬物動態測定 - 時間 0 から時間 (t) までの血漿濃度のタイムカーブ (AUC0-t)
時間枠：C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間;C1D2、投与前および24時間。 C1D7、C1D10、投与前。投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間のC1D15、C1D16投与前および24時間、C1D22投与前、およびC2D1、C3D1、C5D1 、C7D1、C9D1 投与前。
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時間の関数として血漿中の濃度の変化を測定します
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C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間;C1D2、投与前および24時間。 C1D7、C1D10、投与前。投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間のC1D15、C1D16投与前および24時間、C1D22投与前、およびC2D1、C3D1、C5D1 、C7D1、C9D1 投与前。
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薬物動態学的測定 - 血漿除去半減期 (t1/2)
時間枠：単回投与、C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間(可能な場合)、C1D2、投与前(可能な場合)
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最終半減期は、0.693 (ln2) をラムダ z で割ったものとして定義されます。
また、t1/2、ラムダz(λz)、Vz/Fは単回投与のみに適用されます。
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単回投与、C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間(可能な場合)、C1D2、投与前(可能な場合)
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薬物動態学的測定 - 血漿クリアランス速度定数、ラムダ z (λz)
時間枠：単回投与、C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間(可能な場合)、C1D2、投与前(可能な場合)
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終末期速度定数。対数線形血漿濃度-時間曲線の終末期上の少なくとも 3 点の線形回帰によって決定されます。 値が信頼できるとみなされるには、データ ポイントを通る回帰直線の適合度の相関係数 (r2) が 0.85 以上である必要があります。 WinNonlin データ ポイントが終端勾配の線形部分にない場合、データ ポイントは Lambda_z の計算前に手動で選択されます。 そして、t1/2、Lambda z (λz)、Vz/F、これら 3 つの PK パラメータは単回投与の場合にのみ適用されます。 |
単回投与、C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間(可能な場合)、C1D2、投与前(可能な場合)
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薬物動態学的測定 - 見かけのクリアランス (CL/F)
時間枠：C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間;C1D2、投与前および24時間; C1D7、C1D10、投与前。投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間のC1D15、C1D16投与前および24時間、C1D22投与前、およびC2D1、C3D1、C5D1 、C7D1、C9D1 投与前。
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経口後の血漿からの見かけの総クリアランスを測定する
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C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間;C1D2、投与前および24時間; C1D7、C1D10、投与前。投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間のC1D15、C1D16投与前および24時間、C1D22投与前、およびC2D1、C3D1、C5D1 、C7D1、C9D1 投与前。
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薬物動態測定 - 見かけの分布量 (Vz/F)
時間枠：単回投与、C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間(可能な場合)、C1D2、投与前(可能な場合)
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終末期における分布の見かけの体積 (λz に関連)(体積)。
そして、t1/2、Lambda z (λz)、Vz/F、これら 3 つの PK パラメータは単回投与の場合にのみ適用されます。
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単回投与、C1D1、投与前、15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間(可能な場合)、C1D2、投与前(可能な場合)
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2020年1月7日
一次修了 (実際)
2023年3月31日
研究の完了 (実際)
2023年3月31日
試験登録日
最初に提出
2019年12月11日
QC基準を満たした最初の提出物
2019年12月11日
最初の投稿 (実際)
2019年12月13日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2024年7月19日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2024年7月17日
最終確認日
2024年7月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- HH2710-G101
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
はい
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。