Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę HH2710 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami

Kryteria przyjęcia:

1. Przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy przedstawić podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.

3. Faza I, etap zwiększania dawki: pacjenci, u których zdiagnozowano potwierdzone histologicznie lub cytologicznie, nieoperacyjne/przerzutowe guzy, które są oporne na standardowe leczenie lub nie tolerują standardowej terapii lub dla których nie istnieje standardowa terapia lecznicza.

   - W przypadku LCH/ECD: Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć chorobę wieloogniskową, a diagnoza musi być potwierdzona oceną patologiczną dotkniętej chorobą tkanki.

4. Faza I fazy ekspansji i faza II: wymagane są histologicznie lub cytologicznie udokumentowane nieoperacyjne/przerzutowe nowotwory z dowodami mutacji genetycznych wpływających na szlak MAPK. Pacjenci z mutacją BRAF V600 muszą mieć progresję w trakcie lub po leczeniu standardowym, w tym inhibitorami BRAF i/lub MEK (≤3 linie). Pacjenci przystępujący do fazy 2 badania zostaną włączeni do kohort 1-4 w zależności od rodzaju nowotworu.

   • Kohorta 1: Pacjenci ze zmutowanym czerniakiem BRAF/NRAS (miejsca mutacji: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup);
   • Kohorta 2: Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z mutacją BRAF/NRAS (miejsca mutacji: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup);
   • Kohorta 3: Pacjenci z zespołem histiocytozy komórek Langerhansa (LCH)/chorobą Erdheima-Chestera (ECD) z mutacją BRAF V600;
   • W przypadku LCH/ECD: Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć chorobę wieloogniskową, a diagnoza musi być potwierdzona oceną patologiczną dotkniętej chorobą tkanki.
   • Kohorta 4: Pacjenci z typami nowotworów z mutacją RAS/RAF/MEK/ERK, których nie uwzględniono w innych kohortach.
5. Pacjenci w fazie I fazy badania, w której zwiększa się dawkę, mogą mieć mierzalną (zgodnie z RECIST v1.1) lub możliwą do oceny chorobę. Zgodnie z RECIST w wersji 1.1, u pacjentów w części fazy rozszerzonej i fazy II badania musi być mierzalna choroba.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
7. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące;
8. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min;
9. Odpowiednia czynność wątroby [bilirubina całkowita ≤ 1,5 x UNL; AST (aminotransferaza asparaginianowa) i ALT (aminotransferaza alaninowa) ≤ 3 x UNL lub ≤ 5 x UNL, jeśli jest to spowodowane zajęciem wątroby przez guz];
10. Właściwa czynność serca, > dolna granica normy w danej placówce, np. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% oceniana za pomocą USG/echokardiografii (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA); skorygowany odstęp QT (QTcF) < 460 ms (mężczyźni), < 470 ms (kobiety) (na podstawie wzoru QTc Fridericii.

11. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, pacjenci nie mogą mieć wymaganej transfuzji krwi ani podawania czynnika wzrostu ≤ 7 dni przed pobraniem próbek w następujących przypadkach:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109/l; • Hemoglobina ≥ 9 g/dl; • liczba płytek krwi ≥100 × 109/l; • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5; • Aktywowany częściowy czas protrombinowy (APTT) ≤ 1,5 × GGN;

12. Chęć i możliwość uczestniczenia w badaniu i spełnienia wszystkich wymagań dotyczących badania;

Kryteria wyłączenia:

1. stan przewodu pokarmowego, który może zaburzać wchłanianie badanego leku;
2. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub dowolna znana historia torsade de pointes (TdP) lub rodzinna historia niewyjaśnionej nagłej śmierci;
3. Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (po standardowym leczeniu hipotensyjnym ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 90 mmHg);
4. Przeszedł przeszczep szpiku kostnego lub narządu miąższowego;
5. Wszelkie objawy toksyczności z wcześniejszego leczenia, które nie powróciły do ​​stopnia ≤ CTCAE 1 przed rozpoczęciem podawania badanego leku, z wyjątkiem utraty włosów lub zmęczenia;
6. Pacjenci, którzy wcześniej brali udział w badaniach klinicznych leku z grupy inhibitorów ERK;
7. uczulony na podobne leki lub ich substancje pomocnicze;
8. Zakażenie wirusem HIV (ludzkim wirusem upośledzenia odporności), aktywne zapalenie wątroby typu B lub typu C (u pacjentów z dodatnim wynikiem HBsAg wykryto również DNA HBV (wirusa zapalenia wątroby typu B) ≥ 103 kopii lub ≥ 200 j.m./ml; wyniki testu na obecność przeciwciał HCV są dodatnie, a HCV (wirus zapalenia wątroby typu C) wirus) RNA PCR wyniki są pozytywne);

9. Niekontrolowany lub ciężki współistniejący stan medyczny:

   • niestabilna dławica piersiowa ≤3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;
   • Ostry zawał mięśnia sercowego ≤3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;
10. Objawowe przerzuty do OUN, które są niestabilne neurologicznie lub wymagają zwiększania dawek steroidów w celu opanowania choroby OUN. Uwaga: Dozwolone są kontrolowane przerzuty do OUN. Radioterapię lub operację przerzutów do OUN należy ukończyć na ponad 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Niedopuszczalne są żadne nowe deficyty neurologiczne w badaniu klinicznym ani żadne nowe wyniki badań obrazowych OUN. Stosowanie sterydów w leczeniu przerzutów do OUN musi odbywać się w stałej dawce przez dwa tygodnie poprzedzające włączenie do badania;
11. Jakakolwiek terapia ukierunkowana na raka (chemioterapia, radioterapia, terapia hormonalna, biologiczna lub immunoterapia, medycyna chińska/chiński patent o działaniu przeciwnowotworowym itp.) w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy;
12. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
13. Każde użycie badanego leku w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki HH2710;
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

15. Ciężkie przewlekłe lub aktywne infekcje wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w tym zakażenie gruźlicą itp.

    • Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
    • Otrzymywali terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
16. Jakakolwiek poważna lub poważna choroba medyczna lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które zwiększałyby ryzyko udziału w tym badaniu;
17. Historia lub aktualne dowody/ryzyko okluzji żyły siatkówki, centralnej retinopatii surowiczej lub neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV);
18. Równoczesna terapia jakimkolwiek innym badanym środkiem;
19. Współistniejące nowotwory złośliwe lub wcześniejsze nowotwory złośliwe z przerwą wolną od choroby krótszą niż 2 lata w momencie włączenia; (Ale rak podstawnokomórkowy skóry, CIS szyjki macicy (rak in situ), CIS piersi, miejscowy lub niski stopień Gleasona rak prostaty i rak pęcherza moczowego < T2 mogą być uwzględnione);
20. Bieżące leczenie środkami, w tym witaminami, suplementami i suplementami ziołowymi, które są metabolizowane wyłącznie przez CYP3A4;
21. Ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, ciężka astma, pylica płuc, pylica azbestowa i inne zawodowe choroby płuc.
22. Historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki, operacja trzustki lub jakiekolwiek czynniki ryzyka, które mogą zwiększać ryzyko zapalenia trzustki;
23. Antykoncepcja: Pacjenci, którzy nie spełniają następujących warunków, zostaną wykluczeni, - Dla kobiet: Negatywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym; musi być chirurgicznie sterylna, po menopauzie (określana jako brak cyklu miesiączkowego przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy) lub przestrzegać akceptowalnego schematu antykoncepcji (2 wysoce skuteczne formy, takie jak doustne środki antykoncepcyjne, prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym itp.) w trakcie i przez 6 miesięcy po okresie leczenia. Abstynencja nie jest uważana za odpowiednią metodę antykoncepcji; - Dla mężczyzn: Musi być chirurgicznie sterylny lub przestrzegać schematu antykoncepcji (jak powyżej) w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po okresie leczenia.