Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de HH2710 en pacientes con tumores avanzados

Criterios de inclusión:

1. Proporcione un consentimiento informado firmado y fechado antes de iniciar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.

3. Etapa de aumento de dosis de fase I: Pacientes que han sido diagnosticados con tumores no resecables/metastásicos documentados histológica o citológicamente que son refractarios o intolerantes a la terapia estándar o para quienes no existe una terapia estándar curativa.

   - Para LCH/ECD: los pacientes elegibles deben tener una enfermedad multifocal y el diagnóstico debe confirmarse mediante una evaluación anatomopatológica del tejido afectado.

4. Etapa de expansión de fase I y etapa de fase II: se requieren tumores irresecables/metastásicos documentados histológica o citológicamente con evidencia de mutaciones genéticas que afecten la vía MAPK. Los pacientes con una mutación BRAF V600 deben haber progresado durante o después de la terapia estándar, incluidos los inhibidores de BRAF y/o MEK (≤3 líneas). Los pacientes que ingresen a la parte de la fase 2 del ensayo se inscribirán en las cohortes 1 a 4, según el tipo de tumor.

   • Cohorte 1: pacientes con BRAF/NRAS (sitios de mutación de la siguiente manera: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) melanoma mutado;
   • Cohorte 2: pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas mutado BRAF/NRAS (sitios de mutación de la siguiente manera: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup);
   • Cohorte 3: pacientes con síndrome de histiocitosis de células de Langerhans (HCL)/enfermedad de Erdheim-Chester (ECD) con mutación BRAF V600;
   • Para LCH/ECD: los pacientes elegibles deben tener una enfermedad multifocal y el diagnóstico debe confirmarse mediante una evaluación patológica del tejido afectado.
   • Cohorte 4: Pacientes con tipos de tumores mutados en RAS/RAF/MEK/ERK que no están incluidos en otras cohortes.
5. Los pacientes en la parte de aumento de dosis de Fase I del ensayo pueden tener una enfermedad medible (según RECIST v1.1) o evaluable. Los pacientes en las porciones de expansión de Fase I y Fase II del ensayo deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)≤1.
7. Esperanza de vida prevista ≥ 3 meses;
8. Función renal adecuada definida como un aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min;
9. Función hepática adecuada [bilirrubina total ≤ 1,5 x UNL; AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa) ≤ 3 x UNL o ≤ 5 x UNL si se debe a afectación hepática por tumor];
10. Función cardíaca adecuada, > límite inferior institucional de la normalidad, por ejemplo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥ 50 % evaluada mediante ultrasonido/ecocardiografía (ECHO) o adquisición multi-gated (MUGA); intervalo QT corregido (QTcF) < 460 ms (pacientes masculinos), < 470 ms (pacientes femeninas) (usando la fórmula de QTc Fridericia.

11. Función adecuada de la médula ósea, los pacientes no deben haber requerido transfusiones de sangre o soporte de factor de crecimiento ≤ 7 días antes de la recolección de la muestra para lo siguiente:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; • Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L; • Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5; • tiempo de protrombina parcial activado (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;

12. Dispuesto y capaz de participar en el ensayo y cumplir con todos los requisitos del estudio;

Criterio de exclusión:

1. Condición gastrointestinal que podría afectar la absorción de la medicación del estudio;
2. Síndrome de QT prolongado congénito, o antecedentes conocidos de torsade de pointes (TdP), o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable;
3. Hipertensión clínicamente no controlada (después del tratamiento antihipertensivo estándar, presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
4. Se sometió a un trasplante de médula ósea o de órgano sólido;
5. Cualquier toxicidad del tratamiento anterior que no se haya recuperado a ≤ CTCAE Grado 1 antes del inicio del fármaco del estudio, con la excepción de la pérdida de cabello o la fatiga;
6. Pacientes que hayan participado previamente en ensayos clínicos de fármacos inhibidores de ERK;
7. Alérgico a medicamentos similares o sus excipientes;
8. Infección por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), pacientes con hepatitis B o hepatitis C activa (los pacientes positivos para HBsAg también detectaron ADN del VHB (virus de la hepatitis B) ≥ 103 copias o ≥ 200 UI/ml; los resultados de la prueba de anticuerpos contra el VHC son positivos y el VHC (virus de la hepatitis C) virus) los resultados de la prueba de PCR de ARN son positivos);

9. Condición médica intercurrente grave o no controlada:

   • Angina de pecho inestable ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio;
   • Infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio;
10. Metástasis del SNC sintomáticas que son neurológicamente inestables o que requieren dosis crecientes de esteroides para controlar la enfermedad del SNC. Nota: Se permiten metástasis del SNC controladas. La radioterapia o la cirugía para las metástasis del SNC deben haberse completado > 2 semanas antes del ingreso al estudio. No se permiten nuevos déficits neurológicos en el examen clínico ni nuevos hallazgos en las imágenes del SNC. El uso de esteroides para el tratamiento de las metástasis del SNC debe ser una dosis estable durante las dos semanas anteriores al ingreso al estudio;
11. Cualquier terapia dirigida contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia, medicina china/medicina china patentada con efecto antitumoral, etc.) dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto;
12. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
13. Cualquier uso de un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de HH2710;
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;

15. Infecciones crónicas o activas graves que requieren terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica, incluida la infección por tuberculosis, etc.

    • Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
    • Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Cualquier enfermedad médica importante o grave o resultado de laboratorio anormal que aumentaría el riesgo de participar en este estudio;
17. Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana, retinopatía serosa central o neovascularización coroidea (CNV);
18. Terapia concurrente con cualquier otro agente en investigación;
19. Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas con menos de 2 años de intervalo libre de enfermedad en el momento de la inscripción; (Pero se pueden incluir el cáncer de piel del carcinoma de células basales, el CIS de cuello uterino (carcinoma in situ), el CIS de la mama, el cáncer de próstata localizado o de bajo grado de Gleason y el cáncer de vejiga < T2);
20. Tratamiento actual con agentes que incluyen vitaminas, suplementos y suplementos de hierbas que se metabolizan únicamente a través de CYP3A4;
21. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, asma grave, neumoconiosis, asbestosis y otras enfermedades pulmonares ocupacionales.
22. Antecedentes de pancreatitis aguda o crónica, cirugía del páncreas o cualquier factor de riesgo que pueda aumentar el riesgo de pancreatitis;
23. Anticoncepción: Serán excluidas las pacientes que no cumplan las siguientes condiciones: - Para mujeres: prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil; debe ser estéril quirúrgicamente, posmenopáusica (definida como sin ciclo menstrual durante al menos 12 meses consecutivos) o cumplir con un régimen anticonceptivo aceptable (2 formas altamente efectivas, como anticonceptivos orales, condón con espermicida, etc.) durante y por 6 meses después del período de tratamiento. La abstinencia no se considera un régimen anticonceptivo adecuado; - Para hombres: debe ser estéril quirúrgicamente o cumplir con un régimen anticonceptivo (como se indicó anteriormente) durante y por un mínimo de 6 meses después del período de tratamiento.