Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di HH2710 in pazienti con tumori avanzati

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso informato firmato e datato prima dell'inizio di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.

3. Fase I di aumento della dose: pazienti a cui sono stati diagnosticati tumori istologicamente o citologicamente documentati, non operabili/metastatici, refrattari o intolleranti alla terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard curativa.

   - Per LCH/ECD: i pazienti idonei devono avere una malattia multifocale e la diagnosi deve essere confermata dalla valutazione patologica del tessuto interessato.

4. Stadio di espansione di fase I e stadio di fase II: sono richiesti tumori non resecabili/metastatici documentati istologicamente o citologicamente con evidenza di mutazioni genetiche che influenzano la via MAPK. I pazienti con una mutazione BRAF V600 devono essere progrediti durante o dopo la terapia standard, compresi gli inibitori BRAF e/o MEK (≤3 linee). I pazienti che accedono alla fase 2 della sperimentazione saranno arruolati nelle coorti 1-4 a seconda del loro tipo di tumore.

   • Coorte 1: pazienti con melanoma mutato BRAF/NRAS (siti di mutazione come segue: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup);
   • Coorte 2: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule mutato BRAF/NRAS (siti di mutazione come segue: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup);
   • Coorte 3: Pazienti con sindrome da istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH)/malattia di Erdheim-Chester (ECD) mutata BRAF V600;
   • Per LCH/ECD: i pazienti idonei devono avere una malattia multifocale e la diagnosi deve essere confermata dalla valutazione patologica del tessuto interessato.
   • Coorte 4: pazienti con tipi di tumore mutati RAS/RAF/MEK/ERK non inclusi in altre coorti.
5. I pazienti nella fase I della fase di aumento della dose dello studio possono avere una malattia misurabile (secondo RECIST v1.1) o valutabile. I pazienti nelle parti di espansione di Fase I e Fase II dello studio devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
6. Performance status ≤1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
7. Aspettativa di vita prevista ≥ 3 mesi;
8. Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina ≥ 60 ml/min;
9. Funzionalità epatica adeguata [bilirubina totale ≤ 1,5 x UNL; AST (aspartato aminotransferasi) e ALT (alanina aminotransferasi) ≤ 3 x UNL o ≤ 5 x UNL se dovute a coinvolgimento epatico da parte del tumore];
10. Funzione cardiaca adeguata, > limite inferiore istituzionale del normale, ad esempio frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% valutata mediante ecografia/ecocardiografia (ECHO) o acquisizione multi-gate (MUGA); intervallo QT corretto (QTcF) < 460 ms (pazienti di sesso maschile), < 470 ms (pazienti di sesso femminile) (utilizzando la formula di QTc Fridericia.

11. Adeguata funzionalità del midollo osseo, i pazienti non devono aver richiesto trasfusioni di sangue o supporto del fattore di crescita ≤ 7 giorni prima della raccolta del campione per quanto segue:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L; • Emoglobina ≥ 9 g/dL; • Conta piastrinica ≥100 × 109/L; • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5; • Tempo di protrombina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

12. Disponibilità e capacità di partecipare alla sperimentazione e soddisfare tutti i requisiti di studio;

Criteri di esclusione:

1. Condizione gastrointestinale che potrebbe compromettere l'assorbimento del farmaco in studio;
2. Sindrome congenita del QT lungo, o qualsiasi storia nota di torsione di punta (TdP), o storia familiare di morte improvvisa inspiegabile;
3. Ipertensione clinicamente non controllata (dopo trattamento antipertensivo standard, pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg);
4. Ha subito un trapianto di midollo osseo o di organi solidi;
5. Eventuali tossicità derivanti da un trattamento precedente che non sono tornate a ≤ Grado 1 CTCAE prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione della perdita di capelli o dell'affaticamento;
6. Pazienti che hanno precedentemente partecipato a studi clinici sul farmaco inibitori di ERK;
7. Allergia a farmaci simili o ai loro eccipienti;
8. Infezione da HIV (virus dell'immunodeficienza umana), pazienti con epatite B attiva o epatite C (pazienti positivi per HBsAg hanno rilevato anche DNA dell'HBV (virus dell'epatite B) ≥ 103 copie o ≥ 200 UI/ml; i risultati del test degli anticorpi HCV sono positivi e HCV (virus dell'epatite C virus) i risultati del test RNA PCR sono positivi);

9. Condizione medica intercorrente incontrollata o grave:

   • Angina pectoris instabile ≤3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio;
   • Infarto miocardico acuto ≤3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio;
10. Metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili o che richiedono dosi crescenti di steroidi per controllare la malattia del SNC. Nota: sono consentite metastasi controllate del SNC. La radioterapia o la chirurgia per le metastasi del SNC devono essere state completate >2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Non sono consentiti nuovi deficit neurologici all'esame clinico e non sono consentiti nuovi risultati all'imaging del SNC. L'uso di steroidi per la gestione delle metastasi del SNC deve essere a una dose stabile per due settimane prima dell'ingresso nello studio;
11. Qualsiasi terapia diretta contro il cancro (chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, biologica o immunoterapia, medicina cinese/medicina brevettata cinese con effetto antitumorale, ecc.) entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il più breve;
12. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose;
13. Qualsiasi uso di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di HH2710;
14. Donne incinte o che allattano;

15. Gravi infezioni croniche o attive che richiedono una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, inclusa l'infezione da tubercolosi, ecc.

    • Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti la prima dose, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
    • - Ha ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
16. Qualsiasi malattia medica importante o grave o risultati di laboratorio anormali che aumenterebbero il rischio di partecipare a questo studio;
17. Una storia o evidenza attuale/rischio di occlusione della vena retinica, retinopatia sierosa centrale o coroideneovascolarizzazione (CNV);
18. Terapia concomitante con qualsiasi altro agente sperimentale;
19. Tumori maligni concomitanti o precedenti tumori maligni con meno di 2 anni di intervallo libero da malattia al momento dell'arruolamento; (Ma possono essere inclusi il carcinoma della pelle del carcinoma a cellule basali, il CIS cervicale (carcinoma in situ), il CIS della mammella, il carcinoma della prostata localizzato o di basso grado Gleason e il carcinoma della vescica <T2);
20. Trattamento in corso con agenti tra cui vitamine, integratori e integratori a base di erbe che vengono metabolizzati esclusivamente attraverso il CYP3A4;
21. Malattia polmonare ostruttiva cronica grave, asma grave, pneumoconiosi, asbestosi e altre malattie polmonari professionali.
22. Una storia di pancreatite acuta o cronica, chirurgia del pancreas o qualsiasi fattore di rischio che possa aumentare il rischio di pancreatite;
23. Contraccezione: Saranno esclusi i pazienti che non soddisfano le seguenti condizioni, - Per le donne: test di gravidanza negativo per le donne in età fertile; deve essere chirurgicamente sterile, in postmenopausa (definito come nessun ciclo mestruale per almeno 12 mesi consecutivi) o conforme a un regime contraccettivo accettabile (2 forme altamente efficaci, come contraccettivi orali, preservativo con spermicida, ecc.) durante e per 6 mesi dopo il periodo di trattamento. L'astinenza non è considerata un regime contraccettivo adeguato; - Per gli uomini: devono essere chirurgicamente sterili o conformi a un regime contraccettivo (come sopra) durante e per un minimo di 6 mesi dopo il periodo di trattamento.