Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van HH2710 te evalueren bij patiënten met gevorderde tumoren

Inclusiecriteria:

1. Geef ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de start van studiegerelateerde procedures.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar.

3. Fase I dosisescalatiefase: Patiënten bij wie histologisch of cytologisch gedocumenteerde, inoperabele/gemetastaseerde tumoren zijn gediagnosticeerd die refractair of intolerant zijn voor standaardtherapie of voor wie geen curatieve standaardtherapie bestaat.

   - Voor LCH/ECD: Geschikte patiënten moeten een multifocale ziekte hebben en de diagnose moet worden bevestigd door pathologische evaluatie van het aangetaste weefsel.

4. Fase I-expansiestadium en fase II-stadium: histologisch of cytologisch gedocumenteerde niet-reseceerbare/metastatische tumoren met bewijs van genetische mutaties die de MAPK-route beïnvloeden, zijn vereist. Patiënten met een BRAF V600-mutatie moeten progressie hebben ondergaan tijdens of na standaardtherapie, inclusief BRAF- en/of MEK-remmers (≤3 regels). Patiënten die het fase 2-gedeelte van het onderzoek ingaan, zullen worden opgenomen in cohorten 1-4, afhankelijk van hun tumortype.

   • Cohort 1: Patiënten met BRAF/NRAS (mutatieplaatsen als volgt: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) gemuteerd melanoom;
   • Cohort 2: Patiënten met BRAF/NRAS (mutatieplaatsen als volgt: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) gemuteerde niet-kleincellige longkanker;
   • Cohort 3: Patiënten met BRAF V600-gemuteerd Langerhans-celhistiocytosesyndroom (LCH)/ziekte van Erdheim-Chester (ECD);
   • Voor LCH/ECD: Geschikte patiënten moeten een multifocale ziekte hebben en de diagnose moet worden bevestigd door pathologische evaluatie van het aangetaste weefsel.
   • Cohort 4: Patiënten met RAS/RAF/MEK/ERK-gemuteerde tumortypen die niet zijn opgenomen in andere cohorten.
5. Patiënten in het fase I-dosisescalatiegedeelte van het onderzoek kunnen een meetbare (volgens RECIST v1.1) of evalueerbare ziekte hebben. Patiënten in de Fase I-uitbreiding en Fase II-gedeelten van het onderzoek moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus≤1.
7. Voorspelde levensverwachting ≥ 3 maanden;
8. Adequate nierfunctie gedefinieerd als een creatinineklaring ≥ 60 ml/min;
9. Adequate leverfunctie [totaal bilirubine ≤ 1,5 x UNL; ASAT (aspartaataminotransferase) en ALAT (alanineaminotransferase) ≤ 3 x UNL of ≤ 5 x UNL als gevolg van leverbetrokkenheid door tumor];
10. Adequate hartfunctie, > institutionele ondergrens van normaal, bijv. linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% zoals beoordeeld door middel van echografie/echocardiografie (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA); gecorrigeerd QT-interval (QTcF) < 460 ms (mannelijke patiënten), < 470 ms (vrouwelijke patiënten) (volgens QTc Fridericia's formule.

11. Adequate beenmergfunctie, patiënten mogen ≤ 7 dagen vóór monsterafname geen bloedtransfusie of groeifactorondersteuning nodig hebben gehad voor het volgende:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l; • Hemoglobine ≥ 9 g/dl; • Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/l; • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5; • Geactiveerde partiële protrombinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

12. Bereid en in staat om deel te nemen aan het onderzoek en te voldoen aan alle studie-eisen;

Uitsluitingscriteria:

1. Gastro-intestinale aandoening die de absorptie van onderzoeksmedicatie zou kunnen belemmeren;
2. Aangeboren lang QT-syndroom, of een bekende voorgeschiedenis van torsade de pointes (TdP), of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood;
3. Klinisch ongecontroleerde hypertensie (na standaard antihypertensieve behandeling, systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg);
4. een beenmerg- of orgaantransplantatie heeft ondergaan;
5. Alle toxiciteiten van eerdere behandelingen die niet zijn hersteld tot ≤ CTCAE Graad 1 vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van haaruitval of vermoeidheid;
6. Patiënten die eerder hebben deelgenomen aan klinische onderzoeken met ERK-remmers;
7. Allergisch voor soortgelijke medicijnen of hun hulpstoffen;
8. HIV-infectie (humaan immunodeficiëntievirus), actieve hepatitis B- of hepatitis C-patiënten (HBsAg-positieve patiënten detecteerden ook HBV (hepatitis B-virus) DNA ≥ 103 kopieën of ≥ 200 IE/ml; HCV-antilichaamtestresultaten zijn positief en HCV (hepatitis C virus) RNA PCR-testresultaten zijn positief);

9. Ongecontroleerde of ernstige bijkomende medische aandoening:

   • Instabiele angina pectoris ≤3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel;
   • Acuut myocardinfarct ≤3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel;
10. Symptomatische CZS-metastasen die neurologisch onstabiel zijn of toenemende doses steroïden vereisen om CZS-ziekte onder controle te krijgen. Opmerking: Gecontroleerde CZS-metastasen zijn toegestaan. Radiotherapie of chirurgie voor CZS-metastasen moet >2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie zijn voltooid. Er zijn geen nieuwe neurologische afwijkingen bij klinisch onderzoek en geen nieuwe bevindingen bij CZS-beeldvorming toegestaan. Het gebruik van steroïden voor de behandeling van CZS-metastasen moet gedurende twee weken voorafgaand aan het begin van de studie in een stabiele dosis zijn;
11. Elke op kanker gerichte therapie (chemotherapie, radiotherapie, hormoontherapie, biologische of immunotherapie, Chinese geneeskunde/Chinese patentgeneeskunde met antitumoreffect, enz.) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is;
12. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis;
13. Elk gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis HH2710;
14. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;

15. Ernstige chronische of actieve infecties die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereisen, waaronder tuberculose-infectie, enz.

    • Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
    • Kreeg therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Elke belangrijke of ernstige medische ziekte of abnormale laboratoriumbevinding die het risico op deelname aan dit onderzoek zou verhogen;
17. Een voorgeschiedenis of actueel bewijs/risico van occlusie van de retinale ader, centrale sereuze retinopathie of choroïdeneovascularisatie (CNV);
18. Gelijktijdige therapie met een ander onderzoeksmiddel;
19. Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten met een ziektevrij interval van minder dan 2 jaar op het moment van inschrijving; (Maar basaalcelcarcinoom, huidkanker, cervicaal CIS (carcinoom in situ), CIS van de borst, gelokaliseerde of lage Gleason-graad prostaatkanker en < T2-blaaskanker kunnen worden opgenomen);
20. Huidige behandeling met middelen zoals vitamines, supplementen en kruidensupplementen die uitsluitend via CYP3A4 worden gemetaboliseerd;
21. Ernstige chronische obstructieve longziekte, ernstige astma, pneumoconiose, asbestose en andere beroepslongziekten.
22. Een voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis, een operatie aan de alvleesklier of andere risicofactoren die het risico op pancreatitis kunnen verhogen;
23. Anticonceptie: patiënten die niet aan de volgende voorwaarden voldoen, worden uitgesloten: - Voor vrouwen: negatieve zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden; moet chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal (gedefinieerd als geen menstruatiecyclus gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden), of in overeenstemming zijn met een acceptabel anticonceptieregime (2 zeer effectieve vormen, zoals orale anticonceptiva, condoom met zaaddodend middel, enz.) gedurende en gedurende 6 maanden na de behandelperiode. Onthouding wordt niet beschouwd als een adequaat anticonceptieregime; - Voor mannen: Moet chirurgisch steriel zijn, of in overeenstemming zijn met een anticonceptieregime (zoals hierboven) tijdens en gedurende minimaal 6 maanden na de behandelingsperiode.