En undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af HH2710 hos patienter med avancerede tumorer

Inklusionskriterier:

1. Giv underskrevet og dateret informeret samtykke før påbegyndelse af undersøgelsesrelaterede procedurer.
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år.

3. Fase I dosiseskaleringsstadie: Patienter, der er blevet diagnosticeret med histologisk eller cytologisk dokumenterede, inoperable/metastatiske tumorer, som er refraktære eller intolerante over for standardbehandling, eller for hvem der ikke eksisterer nogen helbredende standardterapi.

   - For LCH/ECD: Berettigede patienter skal have multifokal sygdom, og diagnosen skal bekræftes ved patologisk evaluering af det berørte væv.

4. Fase I ekspansionsstadium og fase II stadium: Histologisk eller cytologisk dokumenterede uoperable/metastatiske tumorer med tegn på genetiske mutationer, der påvirker MAPK-vejen, er påkrævet. Patienter med en BRAF V600-mutation skal have udviklet sig på eller efter standardbehandling, inklusive BRAF- og/eller MEK-hæmmere (≤3 linjer). Patienter, der går ind i fase 2-delen af ​​forsøget, vil blive indskrevet i kohorter 1-4 afhængigt af deres tumortype.

   • Kohorte 1: Patienter med BRAF/NRAS (mutationssteder som følger: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) muteret melanom;
   • Kohorte 2: Patienter med BRAF/NRAS (mutationssteder som følger: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) muteret ikke-småcellet lungecancer;
   • Kohorte 3: Patienter med BRAF V600 muteret Langerhans Cell Histiocytosis Syndrome (LCH)/Erdheim-Chester sygdom (ECD);
   • For LCH/ECD: Berettigede patienter skal have multifokal sygdom, og diagnosen skal bekræftes ved patologisk evaluering af det berørte væv.
   • Kohorte 4: Patienter med RAS/RAF/MEK/ERK muterede tumortyper, som ikke er inkluderet i andre kohorter.
5. Patienter i fase I dosiseskaleringsdelen af ​​forsøget kan have målbar (iht. RECIST v1.1) eller evaluerbar sygdom. Patienter i fase I-udvidelses- og fase II-delen af ​​forsøget skal have målbar sygdom pr. RECIST v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus≤1.
7. Forventet forventet levetid ≥ 3 måneder;
8. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som en kreatininclearance ≥ 60 ml/min;
9. Tilstrækkelig leverfunktion [total bilirubin ≤ 1,5 x UNL; AST (aspartataminotransferase) og ALT (alaninaminotransferase) ≤ 3 x UNL eller ≤ 5 x UNL, hvis det skyldes leverpåvirkning af tumor];
10. Tilstrækkelig hjertefunktion, > institutionel nedre grænse for normal, f.eks. venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50% som vurderet ved ultralyd/ekkokardiografi (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA); korrigeret QT-interval (QTcF) < 460 ms (mandlige patienter), < 470 ms (kvindelige patienter) (ved hjælp af QTc Fridericias formel.

11. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, patienter må ikke have nødvendig blodtransfusion eller vækstfaktorstøtte ≤ 7 dage før prøvetagning for følgende:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L; • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL; • Blodpladeantal ≥100 × 109/L; • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5; • Aktiveret partiel protrombintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

12. Villig og i stand til at deltage i forsøget og overholde alle studiekrav;

Ekskluderingskriterier:

1. Gastrointestinal tilstand, som kunne forringe absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin;
2. Kongenitalt langt QT-syndrom eller enhver kendt historie med torsade de pointes (TdP) eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død;
3. Klinisk ukontrolleret hypertension (efter standard antihypertensiv behandling, systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg);
4. Gennemgået en knoglemarvs- eller organtransplantation;
5. Eventuelle toksiciteter fra tidligere behandling, der ikke er kommet sig til ≤ CTCAE Grad 1 før starten af ​​undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af hårtab eller træthed;
6. Patienter, der tidligere har deltaget i kliniske forsøg med ERK-hæmmere lægemiddel;
7. Allergisk over for lignende lægemidler eller deres hjælpestoffer;
8. HIV-infektion (humant immundefektvirus), aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-patienter (HBsAg-positive patienter påviste også HBV (hepatitis B-virus) DNA ≥ 103 kopier eller ≥ 200 IE/ml; HCV-antistoftestresultater er positive, og HCV (hepatitis C) virus) RNA PCR-testresultater er positive);

9. Ukontrolleret eller alvorlig interkurrent medicinsk tilstand:

   • Ustabil angina pectoris ≤3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet;
   • Akut myokardieinfarkt ≤3 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet;
10. Symptomatiske CNS-metastaser, der er neurologisk ustabile eller kræver stigende doser af steroider for at kontrollere CNS-sygdom. Bemærk: Kontrollerede CNS-metastaser er tilladt. Strålebehandling eller operation for CNS-metastaser skal være afsluttet >2 uger før studiestart. Ingen nye neurologiske mangler ved klinisk undersøgelse og ingen nye fund på CNS-billeddannelse er tilladt. Anvendelse af steroider til behandling af CNS-metastaser skal være ved en stabil dosis i to uger forud for undersøgelsens start;
11. Enhver cancerrettet behandling (kemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling, biologisk eller immunterapi, kinesisk medicin/kinesisk patentmedicin med antitumoreffekt osv.) inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest;
12. Større operation inden for 4 uger før første dosis;
13. Enhver brug af et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af HH2710;
14. Gravide eller ammende kvinder;

15. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling, herunder tuberkuloseinfektion osv.

    • Alvorlige infektioner inden for 4 uger før den første dosis, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse.
    • Modtog terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Enhver vigtig eller alvorlig medicinsk sygdom eller unormale laboratoriefund, der ville øge risikoen for at deltage i denne undersøgelse;
17. En anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion, central serøs retinopati eller choroidneovascularization (CNV);
18. Samtidig behandling med ethvert andet forsøgsmiddel;
19. Samtidige maligniteter eller tidligere maligniteter med mindre end 2 års sygdomsfrit interval på tidspunktet for indskrivning; (Men basalcellekarcinom hudkræft, cervikal CIS (carcinoma in situ), CIS i brystet, lokaliseret eller lav Gleason-grad prostatacancer og < T2 blærekræft kan inkluderes);
20. Nuværende behandling med midler, herunder vitaminer, kosttilskud og naturlægemidler, der udelukkende metaboliseres gennem CYP3A4;
21. Svær kronisk obstruktiv lungesygdom, svær astma, pneumokoniose, asbestose og andre erhvervsbetingede lungesygdomme.
22. En historie med akut eller kronisk pancreatitis, operation af bugspytkirtlen eller enhver risikofaktor, der kan øge risikoen for pancreatitis;
23. Prævention: Patienter, der ikke opfylder følgende betingelser, vil blive udelukket: - For kvinder: Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder; skal være kirurgisk sterile, postmenopausale (defineret som ingen menstruationscyklus i mindst 12 på hinanden følgende måneder) eller i overensstemmelse med et acceptabelt præventionsregime (2 meget effektive former, såsom orale præventionsmidler, kondom med sæddræbende midler osv.) under og i 6 måneder efter behandlingsperioden. Afholdenhed betragtes ikke som et tilstrækkeligt præventionsregime; - For mænd: Skal være kirurgisk steril eller i overensstemmelse med et præventionsregime (som ovenfor) under og i minimum 6 måneder efter behandlingsperioden.