Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky HH2710 u pacientů s pokročilými nádory

17. července 2024 aktualizováno: Haihe Biopharma Co., Ltd.

První otevřená studie fáze I/II u člověka k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky HH2710 u pacientů s pokročilými nádory

Toto je první otevřená studie fáze I/II u člověka k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky HH2710 u pacientů s pokročilými nádory, skládající se z fáze I eskalace dávky a expanze dávky a fáze II prodloužení dávky etapa.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

HH2710 je vyvinut společností Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. HH2710 je vysoce účinný, selektivní, reverzibilní, ATP-kompetitivní inhibitor ERK1/2. Toto je první studie HH2710 u člověka a je navržena jako otevřená, multicentrická studie fáze I/II, která se skládá z fáze I. fáze eskalace dávky a expanze dávky a fáze II.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

37

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Spojené státy, 47905
        • Horizon Oncology Research, LLC
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Spojené státy, 48201
        • Barbara Ann Karmanos Cancer Institute
  • Čína
      • Shanghai, Čína
        • Shanghai East Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií poskytněte podepsaný a datovaný informovaný souhlas.
  2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.

  3. Fáze I fáze eskalace dávky: Pacienti, u kterých byly diagnostikovány histologicky nebo cytologicky dokumentované, neresekabilní/metastatické nádory, které jsou refrakterní nebo netolerují standardní terapii nebo pro něž neexistuje žádná kurativní standardní terapie.

    - Pro LCH/ECD: Způsobilí pacienti musí mít multifokální onemocnění a diagnóza musí být potvrzena patologickým vyšetřením postižené tkáně.

  4. Fáze I expanze a Fáze II: Jsou vyžadovány histologicky nebo cytologicky zdokumentované neresekovatelné/metastatické tumory s průkazem genetických mutací ovlivňujících MAPK dráhu. Pacienti s mutací BRAF V600 musí mít progresi při standardní terapii nebo po ní, včetně inhibitorů BRAF a/nebo MEK (≤3 řádky). Pacienti vstupující do fáze 2 části studie budou zařazeni do kohort 1-4 v závislosti na typu jejich nádoru.

    • Skupina 1: Pacienti s BRAF/NRAS (místa mutací takto: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) mutovaným melanomem;
    • Kohorta 2: Pacienti s BRAF/NRAS (místa mutací takto: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) mutovaným nemalobuněčným karcinomem plic;
    • Kohorta 3: Pacienti se syndromem histiocytózy z Langerhansových buněk (LCH)/Erdheim-Chesterova nemoc (ECD) mutovanou v BRAF V600;
    • Pro LCH/ECD: Způsobilí pacienti musí mít multifokální onemocnění a diagnóza musí být potvrzena patologickým hodnocením postižené tkáně.
    • Skupina 4: Pacienti s mutovanými typy nádorů RAS/RAF/MEK/ERK, kteří nejsou zahrnuti v jiných kohortách.
  5. Pacienti ve fázi I fáze studie s eskalací dávky mohou mít měřitelné (podle RECIST v1.1) nebo hodnotitelné onemocnění. Pacienti ve fázi I expanze a fáze II části studie musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
  6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤1.
  7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce;
  8. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
  9. Přiměřená funkce jater [celkový bilirubin ≤ 1,5 x UNL; AST (aspartátaminotransferáza) a ALT (alaninaminotransferáza) ≤ 3 x UNL nebo ≤ 5 x UNL v důsledku postižení jater nádorem];
  10. Adekvátní srdeční funkce, > ústavní spodní hranice normálu, např. ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak bylo hodnoceno ultrazvukem/echokardiografií (ECHO) nebo multi-gated získáváním (MUGA); korigovaný QT interval (QTcF) < 460 ms (pacienti mužského pohlaví), < 470 ms (pacienti ženského pohlaví) (s použitím vzorce QTc Fridericia.

  11. Přiměřená funkce kostní dřeně, pacienti nesmějí mít potřebnou krevní transfuzi nebo podporu růstovým faktorem ≤ 7 dní před odběrem vzorku pro následující ：

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l; • Hemoglobin ≥ 9 g/dl; • Počet krevních destiček ≥100 × 109/l; • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5; • Aktivovaný parciální protrombinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

  12. Ochota a schopnost zúčastnit se studie a splnit všechny požadavky studie;

Kritéria vyloučení:

  1. Gastrointestinální stav, který by mohl zhoršit absorpci studovaného léku;
  2. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo jakákoli známá anamnéza torsade de pointes (TdP) nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti;
  3. Klinicky nekontrolovaná hypertenze (po standardní antihypertenzní léčbě systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg);
  4. podstoupil transplantaci kostní dřeně nebo pevného orgánu;
  5. Jakákoli toxicita z předchozí léčby, která se nezvrátila na ≤ CTCAE stupeň 1 před zahájením studie léku, s výjimkou vypadávání vlasů nebo únavy;
  6. Pacienti, kteří se již dříve účastnili klinických zkoušek léčiva inhibitorů ERK;
  7. Alergický na podobná léčiva nebo jejich pomocné látky;
  8. Infekce HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní pacienti s hepatitidou B nebo hepatitidou C (u pacientů s pozitivním HBsAg byla zjištěna také DNA HBV (virus hepatitidy B) ≥ 103 kopií nebo ≥ 200 IU/ml; výsledky testu na protilátky HCV jsou pozitivní a HCV (hepatitida C virus) výsledky testu RNA PCR jsou pozitivní);

  9. Nekontrolovaný nebo závažný interkurentní zdravotní stav:

    • Nestabilní angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením studie;
    • Akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studie s lékem;
  10. Symptomatické metastázy do CNS, které jsou neurologicky nestabilní nebo vyžadují zvyšující se dávky steroidů ke kontrole onemocnění CNS. Poznámka: Kontrolované metastázy do CNS jsou povoleny. Radioterapie nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS musí být dokončeny > 2 týdny před vstupem do studie. Nejsou povoleny žádné nové neurologické deficity při klinickém vyšetření a žádné nové nálezy na zobrazení CNS. Použití steroidů k ​​léčbě metastáz do CNS musí být ve stabilní dávce dva týdny před vstupem do studie;
  11. Jakákoli terapie zaměřená na rakovinu (chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie, biologická nebo imunoterapie, čínská medicína/čínská patentová medicína s protinádorovým účinkem atd.) během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší;
  12. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou;
  13. Jakékoli použití hodnoceného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou HH2710;
  14. Těhotné nebo kojící ženy;

  15. Závažné chronické nebo aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu, včetně tuberkulózní infekce atd.

    • Závažné infekce během 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
    • Obdrželi terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
  16. Jakékoli důležité nebo závažné onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by zvýšil riziko účasti v této studii;
  17. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální vény, centrální serózní retinopatie nebo choroidneovaskularizace (CNV);
  18. Současná léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem;
  19. Souběžné malignity nebo předchozí malignity s méně než 2letým intervalem bez onemocnění v době zařazení; (Lze však zahrnout karcinom bazaliomu kůže, cervikální CIS (karcinom in situ), CIS prsu, lokalizovaný nebo nízký Gleasonův stupeň karcinomu prostaty a < T2 karcinom močového měchýře);
  20. Současná léčba látkami včetně vitamínů, doplňků a bylinných doplňků, které jsou metabolizovány výhradně prostřednictvím CYP3A4;
  21. Těžká chronická obstrukční plicní nemoc, těžké astma, pneumokonióza, azbestóza a další plicní nemoci z povolání.
  22. Akutní nebo chronická pankreatitida v anamnéze, operace slinivky břišní nebo jakékoli rizikové faktory, které mohou zvýšit riziko pankreatitidy;
  23. Antikoncepce: Pacientky, které nesplňují následující podmínky, budou vyloučeny: - Pro ženy: Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku; musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální (definováno jako žádný menstruační cyklus po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců) nebo musí splňovat přijatelný antikoncepční režim (2 vysoce účinné formy, jako jsou perorální antikoncepce, kondom se spermicidem atd.) během a po dobu 6 měsíců po období léčby. Abstinence není považována za adekvátní antikoncepční režim; - Pro muže: Musí být chirurgicky sterilní nebo musí být v souladu s antikoncepčním režimem (jak je uvedeno výše) během léčby a minimálně 6 měsíců po jejím ukončení.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Studie eskalace dávky HH2710
k určení MTD HH2710 a/nebo doporučené dávky fáze II (RP2D).
Lék: HH2710
HH2710 je malá molekula, která silně inhibuje proteinkinázy ERK1 i ERK2 v nanomolárním rozsahu. Hodnocení kinázové selektivity vůči panelu více než 400 proteinových kináz ukázalo, že HH2710 stěží inhibuje ostatní kinázy v koncentraci do 1 μM, kromě podstatné inhibice proti ERK1 (MAPK1), ERK2 (MAPK2) a MAPK dráze upstream kináz MEK a RAF proteiny.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
MTD (maximální tolerovaná dávka)
Časové okno: Až 1 cyklus (21 dní)
Odhad MTD: Po dokončení eskalace vyberte MTD na základě izotonické regrese. Konkrétně vyberte MTD, pro kterou je izotonický odhad míry toxicity nejblíže cílové míře toxicity. Pokud existují shody, vyberte vyšší úroveň dávky, když je izotonický odhad nižší než cílová míra toxicity, a vyberte nižší hladinu dávky, když je izotonický odhad vyšší nebo roven cílové míře toxicity.
Až 1 cyklus (21 dní)
Počet účastníků, kteří zažili DLT (Toxicita omezující dávku)
Časové okno: Až 1 cyklus (21 dní)
DLT je definována jako: jakákoli toxicita splňující specifikovaná kritéria a považovaná za přinejmenším spojenou s HH2710 (tj. jakákoli toxicita, pro kterou nebyla identifikována jasná alternativní etiologie, jako je progrese onemocnění), by měla být považována za DLT podle společné terminologie National Cancer Institute Kritéria pro nežádoucí příhody (NCI-CTCAE V5.0) standard, který splňuje kteroukoli z následujících, NCI-CTCAE V5.0 bude použita pro všechna hodnocení a shoda 80 % (tj. 17 z 21 dnů) v cyklu 1 je vyžaduje, aby byl pacient zařazen do hodnocení DLT. Pro účely rozhodnutí o eskalaci dávky budou DLT zváženy a zahrnuty do BOIN.
Až 1 cyklus (21 dní)
Míra objektivní odpovědi nádoru (ORR)
Časové okno: Až 1 cyklus (21 dní)
ORR=CR+PR. ORR byla definována jako procento pacientů, kteří měli alespoň jednu potvrzenou odpověď CR nebo PR definovanou RECIST verze 1.1 před jakýmkoli důkazem progrese, a byla vypočtena a shrnuta léčebnou skupinou spolu s 95% intervalem spolehlivosti (CI ) vypočítané Clopper-Pearsonovou metodou.
Až 1 cyklus (21 dní)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Farmakokinetická měření – doba vrcholu (Tmax)
Časové okno: C1D1, před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h; C1D2, před dávkou a 24 h; C1D7, C1D10, před dávkou. C1D15 před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, C1D16 před dávkou a 24 h, C1D22 před dávkou a C2D1, C3D1, C5D1 ,C7D1,C9D1 před dávkou.
Měření doby k dosažení maximální (vrcholové) plazmatické koncentrace (koncentrací)
C1D1, před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h; C1D2, před dávkou a 24 h; C1D7, C1D10, před dávkou. C1D15 před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, C1D16 před dávkou a 24 h, C1D22 před dávkou a C2D1, C3D1, C5D1 ,C7D1,C9D1 před dávkou.
Farmakokinetická měření – maximální plazmatická koncentrace (Cmax)
Časové okno: C1D1, před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h; C1D2, před dávkou a 24 h; C1D7, C1D10, před dávkou. C1D15 před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, C1D16 před dávkou a 24 h, C1D22 před dávkou a C2D1, C3D1, C5D1 ,C7D1,C9D1 před dávkou.
Změřte maximální (vrcholovou) plazmatickou koncentraci (koncentrace)
C1D1, před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h; C1D2, před dávkou a 24 h; C1D7, C1D10, před dávkou. C1D15 před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, C1D16 před dávkou a 24 h, C1D22 před dávkou a C2D1, C3D1, C5D1 ,C7D1,C9D1 před dávkou.
Farmakokinetická měření – Časová křivka plazmatické koncentrace od času 0 do času (t) (AUC0-t)
Časové okno: C1D1, před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h; C1D2, před dávkou a 24 h; C1D7, C1D10, před dávkou. C1D15 před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, C1D16 před dávkou a 24 h, C1D22 před dávkou a C2D1, C3D1, C5D1 ,C7D1,C9D1 před dávkou.
Změřte změnu koncentrace v krevní plazmě jako funkci času
C1D1, před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h; C1D2, před dávkou a 24 h; C1D7, C1D10, před dávkou. C1D15 před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, C1D16 před dávkou a 24 h, C1D22 před dávkou a C2D1, C3D1, C5D1 ,C7D1,C9D1 před dávkou.
Farmakokinetická měření – Poločas eliminace z plazmy (t1/2)
Časové okno: Jedna dávka, C1D1,před dávkou,15min,30min,1h,2h,3h,4h,6h,8h,12h(pokud je k dispozici),C1D2,předdávka (pokud je k dispozici)
Terminální poločas, definovaný jako 0,693 (ln2) děleno Lambda z. A t1/2，Lambda z (λz), Vz/F jsou použitelné pouze pro podání jedné dávky.
Jedna dávka, C1D1,před dávkou,15min,30min,1h,2h,3h,4h,6h,8h,12h(pokud je k dispozici),C1D2,předdávka (pokud je k dispozici)
Farmakokinetická opatření – Konstantní rychlost plazmatické clearance, lambda z (λz)
Časové okno: Jedna dávka, C1D1,před dávkou,15min,30min,1h,2h,3h,4h,6h,8h,12h(pokud je k dispozici),C1D2,předdávka (pokud je k dispozici)

Konstanta rychlosti terminální fáze, stanovená lineární regresí alespoň 3 bodů na terminální fázi log-lineární křivky koncentrace v plazmě-čas. Aby byla hodnota považována za spolehlivou, musí být korelační koeficient (r2) pro správnost proložení regresní přímky datovými body 0,85 nebo vyšší. Pokud datové body WinNonlin nejsou na lineární části koncového sklonu, budou datové body vybrány ručně před výpočtem Lambda_z.

A t1/2，Lambda z (λz), Vz/F，tyto 3 PK parametry jsou použitelné pouze pro podání jedné dávky.
Jedna dávka, C1D1,před dávkou,15min,30min,1h,2h,3h,4h,6h,8h,12h(pokud je k dispozici),C1D2,předdávka (pokud je k dispozici)
Farmakokinetická opatření – zdánlivá clearance (CL/F)
Časové okno: C1D1, před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h; C1D2, před dávkou a 24 h; C1D7, C1D10, před dávkou. C1D15 před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, C1D16 před dávkou a 24 h, C1D22 před dávkou a C2D1, C3D1, C5D1 ,C7D1,C9D1 před dávkou.
Změřte zjevnou celkovou clearance (clearance) z plazmy po perorálním podání
C1D1, před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h; C1D2, před dávkou a 24 h; C1D7, C1D10, před dávkou. C1D15 před dávkou, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, C1D16 před dávkou a 24 h, C1D22 před dávkou a C2D1, C3D1, C5D1 ,C7D1,C9D1 před dávkou.
Farmakokinetická opatření – zdánlivý distribuční objem (Vz/F)
Časové okno: Jedna dávka, C1D1,před dávkou,15min,30min,1h,2h,3h,4h,6h,8h,12h(pokud je k dispozici),C1D2,předdávka (pokud je k dispozici)
Zdánlivý distribuční objem během terminální fáze (spojený s λz) (objem). A t1/2，Lambda z (λz), Vz/F，tyto 3 PK parametry jsou použitelné pouze pro podání jedné dávky.
Jedna dávka, C1D1,před dávkou,15min,30min,1h,2h,3h,4h,6h,8h,12h(pokud je k dispozici),C1D2,předdávka (pokud je k dispozici)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Haihe Biopharma Co., Ltd.

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

7. ledna 2020

Primární dokončení (Aktuální)

31. března 2023

Dokončení studie (Aktuální)

31. března 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

11. prosince 2019

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

11. prosince 2019

První zveřejněno (Aktuální)

13. prosince 2019

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

19. července 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

17. července 2024

Naposledy ověřeno

1. července 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • HH2710-G101

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit