Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky HH2710 u pacientů s pokročilými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících se studií poskytněte podepsaný a datovaný informovaný souhlas.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.

3. Fáze I fáze eskalace dávky: Pacienti, u kterých byly diagnostikovány histologicky nebo cytologicky dokumentované, neresekabilní/metastatické nádory, které jsou refrakterní nebo netolerují standardní terapii nebo pro něž neexistuje žádná kurativní standardní terapie.

   - Pro LCH/ECD: Způsobilí pacienti musí mít multifokální onemocnění a diagnóza musí být potvrzena patologickým vyšetřením postižené tkáně.

4. Fáze I expanze a Fáze II: Jsou vyžadovány histologicky nebo cytologicky zdokumentované neresekovatelné/metastatické tumory s průkazem genetických mutací ovlivňujících MAPK dráhu. Pacienti s mutací BRAF V600 musí mít progresi při standardní terapii nebo po ní, včetně inhibitorů BRAF a/nebo MEK (≤3 řádky). Pacienti vstupující do fáze 2 části studie budou zařazeni do kohort 1-4 v závislosti na typu jejich nádoru.

   • Skupina 1: Pacienti s BRAF/NRAS (místa mutací takto: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) mutovaným melanomem;
   • Kohorta 2: Pacienti s BRAF/NRAS (místa mutací takto: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) mutovaným nemalobuněčným karcinomem plic;
   • Kohorta 3: Pacienti se syndromem histiocytózy z Langerhansových buněk (LCH)/Erdheim-Chesterova nemoc (ECD) mutovanou v BRAF V600;
   • Pro LCH/ECD: Způsobilí pacienti musí mít multifokální onemocnění a diagnóza musí být potvrzena patologickým hodnocením postižené tkáně.
   • Skupina 4: Pacienti s mutovanými typy nádorů RAS/RAF/MEK/ERK, kteří nejsou zahrnuti v jiných kohortách.
5. Pacienti ve fázi I fáze studie s eskalací dávky mohou mít měřitelné (podle RECIST v1.1) nebo hodnotitelné onemocnění. Pacienti ve fázi I expanze a fáze II části studie musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)≤1.
7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce;
8. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
9. Přiměřená funkce jater [celkový bilirubin ≤ 1,5 x UNL; AST (aspartátaminotransferáza) a ALT (alaninaminotransferáza) ≤ 3 x UNL nebo ≤ 5 x UNL v důsledku postižení jater nádorem];
10. Adekvátní srdeční funkce, > ústavní spodní hranice normálu, např. ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak bylo hodnoceno ultrazvukem/echokardiografií (ECHO) nebo multi-gated získáváním (MUGA); korigovaný QT interval (QTcF) < 460 ms (pacienti mužského pohlaví), < 470 ms (pacienti ženského pohlaví) (s použitím vzorce QTc Fridericia.

11. Přiměřená funkce kostní dřeně, pacienti nesmějí mít potřebnou krevní transfuzi nebo podporu růstovým faktorem ≤ 7 dní před odběrem vzorku pro následující ：

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l; • Hemoglobin ≥ 9 g/dl; • Počet krevních destiček ≥100 × 109/l; • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5; • Aktivovaný parciální protrombinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

12. Ochota a schopnost zúčastnit se studie a splnit všechny požadavky studie;

Kritéria vyloučení:

1. Gastrointestinální stav, který by mohl zhoršit absorpci studovaného léku;
2. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo jakákoli známá anamnéza torsade de pointes (TdP) nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti;
3. Klinicky nekontrolovaná hypertenze (po standardní antihypertenzní léčbě systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg);
4. podstoupil transplantaci kostní dřeně nebo pevného orgánu;
5. Jakákoli toxicita z předchozí léčby, která se nezvrátila na ≤ CTCAE stupeň 1 před zahájením studie léku, s výjimkou vypadávání vlasů nebo únavy;
6. Pacienti, kteří se již dříve účastnili klinických zkoušek léčiva inhibitorů ERK;
7. Alergický na podobná léčiva nebo jejich pomocné látky;
8. Infekce HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní pacienti s hepatitidou B nebo hepatitidou C (u pacientů s pozitivním HBsAg byla zjištěna také DNA HBV (virus hepatitidy B) ≥ 103 kopií nebo ≥ 200 IU/ml; výsledky testu na protilátky HCV jsou pozitivní a HCV (hepatitida C virus) výsledky testu RNA PCR jsou pozitivní);

9. Nekontrolovaný nebo závažný interkurentní zdravotní stav:

   • Nestabilní angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením studie;
   • Akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením studie s lékem;
10. Symptomatické metastázy do CNS, které jsou neurologicky nestabilní nebo vyžadují zvyšující se dávky steroidů ke kontrole onemocnění CNS. Poznámka: Kontrolované metastázy do CNS jsou povoleny. Radioterapie nebo chirurgický zákrok pro metastázy do CNS musí být dokončeny > 2 týdny před vstupem do studie. Nejsou povoleny žádné nové neurologické deficity při klinickém vyšetření a žádné nové nálezy na zobrazení CNS. Použití steroidů k ​​léčbě metastáz do CNS musí být ve stabilní dávce dva týdny před vstupem do studie;
11. Jakákoli terapie zaměřená na rakovinu (chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie, biologická nebo imunoterapie, čínská medicína/čínská patentová medicína s protinádorovým účinkem atd.) během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší;
12. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou;
13. Jakékoli použití hodnoceného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou HH2710;
14. Těhotné nebo kojící ženy;

15. Závažné chronické nebo aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu, včetně tuberkulózní infekce atd.

    • Závažné infekce během 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
    • Obdrželi terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
16. Jakékoli důležité nebo závažné onemocnění nebo abnormální laboratorní nález, který by zvýšil riziko účasti v této studii;
17. Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální vény, centrální serózní retinopatie nebo choroidneovaskularizace (CNV);
18. Současná léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem;
19. Souběžné malignity nebo předchozí malignity s méně než 2letým intervalem bez onemocnění v době zařazení; (Lze však zahrnout karcinom bazaliomu kůže, cervikální CIS (karcinom in situ), CIS prsu, lokalizovaný nebo nízký Gleasonův stupeň karcinomu prostaty a < T2 karcinom močového měchýře);
20. Současná léčba látkami včetně vitamínů, doplňků a bylinných doplňků, které jsou metabolizovány výhradně prostřednictvím CYP3A4;
21. Těžká chronická obstrukční plicní nemoc, těžké astma, pneumokonióza, azbestóza a další plicní nemoci z povolání.
22. Akutní nebo chronická pankreatitida v anamnéze, operace slinivky břišní nebo jakékoli rizikové faktory, které mohou zvýšit riziko pankreatitidy;
23. Antikoncepce: Pacientky, které nesplňují následující podmínky, budou vyloučeny: - Pro ženy: Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku; musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální (definováno jako žádný menstruační cyklus po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců) nebo musí splňovat přijatelný antikoncepční režim (2 vysoce účinné formy, jako jsou perorální antikoncepce, kondom se spermicidem atd.) během a po dobu 6 měsíců po období léčby. Abstinence není považována za adekvátní antikoncepční režim; - Pro muže: Musí být chirurgicky sterilní nebo musí být v souladu s antikoncepčním režimem (jak je uvedeno výše) během léčby a minimálně 6 měsíců po jejím ukončení.