진행성 종양 환자에서 HH2710의 안전성, 내약성 및 약동학 평가를 위한 연구

포함 기준:

1. 모든 연구 관련 절차를 시작하기 전에 서명하고 날짜가 기재된 정보에 입각한 동의서를 제공하십시오.
2. 18세 이상의 남성 또는 여성 환자.

3. 1상 용량 증량 단계: 조직학적 또는 세포학적으로 기록된 절제 불가능/전이성 종양으로 표준 요법에 불응성 또는 내약성이 없거나 치료 표준 요법이 존재하지 않는 것으로 진단된 환자.

   - LCH/ECD의 경우: 적격 환자는 다발성 질환이 있어야 하며 영향을 받는 조직의 병리학적 평가로 진단을 확인해야 합니다.

4. 1기 확장기 및 2기: MAPK 경로에 영향을 미치는 유전적 돌연변이의 증거가 있는 조직학적 또는 세포학적으로 문서화된 절제 불가능/전이성 종양이 필요합니다. BRAF V600 돌연변이가 있는 환자는 BRAF 및/또는 MEK 억제제(≤3주)를 포함한 표준 요법 중 또는 이후에 진행되었어야 합니다. 시험의 2상 부분에 진입하는 환자는 종양 유형에 따라 코호트 1-4에 등록됩니다.

   • 코호트 1: BRAF/NRAS(다음과 같은 돌연변이 부위: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) 돌연변이 흑색종 환자;
   • 코호트 2: BRAF/NRAS(다음과 같은 돌연변이 부위: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) 돌연변이 비소세포폐암 환자;
   • 코호트 3: BRAF V600 돌연변이 랑게르한스 세포 조직구증 증후군(LCH)/에르트하임-체스터병(ECD) 환자;
   • LCH/ECD의 경우: 적격 환자는 다초점 질환이 있어야 하며 영향을 받는 조직의 병리학적 평가로 진단을 확인해야 합니다.
   • 코호트 4: 다른 코호트에 포함되지 않은 RAS/RAF/MEK/ERK 돌연변이 종양 유형을 가진 환자.
5. 시험의 1상 용량 증량 부분에 있는 환자는 측정 가능하거나(RECIST v1.1에 따라) 평가 가능한 질병을 가질 수 있습니다. 시험의 1상 확장 및 2상 부분에 있는 환자는 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
6. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태≤1.
7. 예상 수명 ≥ 3개월;
8. 크레아티닌 청소율 ≥ 60 mL/min으로 정의되는 적절한 신장 기능;
9. 적절한 간 기능[총 빌리루빈 ≤ 1.5 x UNL; AST(아스파르테이트 아미노전이효소) 및 ALT(알라닌 아미노전이효소) ≤ 3 x UNL 또는 ≤ 5 x UNL(종양에 의한 간 침범으로 인한 경우)];
10. 적절한 심장 기능, > 초음파/심장초음파(ECHO) 또는 다중 게이트 획득(MUGA)에 의해 평가된 ≥ 50%의 좌심실 박출률(LVEF)과 같은 정상의 제도적 하한; 보정된 QT 간격(QTcF) < 460ms(남성 환자), < 470ms(여성 환자)(QTc Fridericia 공식 사용.

11. 적절한 골수 기능, 환자는 다음에 대한 샘플 수집 전 ≤ 7일 동안 수혈 또는 성장 인자 지원이 필요하지 않아야 합니다.

    • 절대 호중구 수 ≥ 1.5 × 109/L; • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL; • 혈소판 수 ≥100 × 109/L; • 국제 표준화 비율(INR) ≤ 1.5; • 활성화 부분 프로트롬빈 시간(APTT) ≤ 1.5 × ULN;

12. 시험에 참여하고 모든 연구 요구 사항을 준수할 의지와 능력

제외 기준:

1. 연구 약물의 흡수를 손상시킬 수 있는 위장 상태;
2. 선천성 긴 QT 증후군, 또는 알려진 TdP(torsade de pointes) 병력 또는 설명할 수 없는 급사의 가족력;
3. 임상적으로 조절되지 않는 고혈압(표준 항고혈압 치료 후 수축기 혈압 ≥ 140 mmHg 및/또는 이완기 혈압 ≥ 90 mmHg)
4. 골수 또는 고형 장기 이식을 받은 경우
5. 탈모 또는 피로를 제외하고 연구 약물 시작 전에 ≤ CTCAE 등급 1로 회복되지 않은 이전 치료로부터의 모든 독성;
6. 이전에 ERK 억제제 약물의 임상 시험에 참여한 환자;
7. 유사한 약물 또는 그 부형제에 대한 알레르기;
8. HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염, 활동성 B형 간염 또는 C형 간염 환자(HBsAg 양성 환자는 HBV(B형 간염 바이러스) DNA ≥ 103 복사본 또는 ≥ 200 IU/ml도 검출했습니다. HCV 항체 검사 결과가 양성이고 HCV(C형 간염 바이러스) RNA PCR 검사 결과 양성);

9. 조절되지 않거나 심각한 병발성 의학적 상태:

   • 연구 약물 시작 전 3개월 이하의 불안정 협심증;
   • 연구 약물을 시작하기 전 ≤3개월의 급성 심근 경색증;
10. 신경학적으로 불안정하거나 CNS 질환을 조절하기 위해 스테로이드 용량을 증가시켜야 하는 증후성 CNS 전이. 참고: 제어된 CNS 전이가 허용됩니다. CNS 전이에 대한 방사선 요법 또는 수술은 연구 등록 >2주 전에 완료되어야 합니다. 임상 검사에서 새로운 신경학적 결손이 없고 CNS 영상에서 새로운 발견이 허용되지 않습니다. CNS 전이의 관리를 위한 스테로이드 사용은 연구 시작 전 2주 동안 안정적인 용량이어야 합니다.
11. 28일 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 내의 모든 암 관련 요법(화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 또는 면역 요법, 항종양 효과가 있는 한약/한약 등);
12. 1차 투여 전 4주 이내의 대수술;
13. HH2710의 첫 번째 투여 전 28일 또는 5개의 반감기(둘 중 더 짧은 쪽) 내에 시험용 약물 사용;
14. 임산부 또는 수유중인 여성;

15. 결핵 감염 등을 포함하여 전신적 항균, 항진균 또는 항바이러스 요법이 필요한 중증의 만성 또는 활동성 감염

    • 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하되 이에 국한되지 않는 첫 번째 투여 전 4주 이내에 중증 감염.
    • 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제를 투여받았습니다.
16. 이 연구에 참여하는 위험을 증가시킬 수 있는 중요하거나 심각한 의학적 질병 또는 비정상적인 실험실 소견;
17. 망막정맥폐쇄, 중심장액망막병증 또는 맥락막신생혈관형성(CNV)의 병력 또는 현재 증거/위험;
18. 다른 연구용 제제와의 동시 요법;
19. 등록 당시 무병 기간이 2년 미만인 수반되는 악성 종양 또는 이전 악성 종양; (단, 기저세포암 피부암, 자궁경부 CIS(carcinoma in situ), 유방 CIS, 국소 또는 저글리슨 등급 전립선암, < T2 방광암 포함 가능);
20. 비타민, 보조제, CYP3A4를 통해서만 대사되는 약초 보조제를 포함한 제제를 사용한 현재 치료;
21. 중증 만성 폐쇄성 폐질환, 중증 천식, 진폐증, 석면폐증 및 기타 직업성 폐질환.
22. 급성 또는 만성 췌장염의 병력, 췌장 수술 또는 췌장염의 위험을 증가시킬 수 있는 위험 요인
23. 피임 : 다음 조건을 충족하지 않는 환자는 제외됩니다. 외과적으로 불임이거나 폐경 후(최소 연속 12개월 동안 월경 주기가 없는 것으로 정의됨) 또는 허용 가능한 피임 요법(경구 피임약, 살정제 함유 콘돔 등과 같은 2가지 매우 효과적인 형태)을 6개월 동안 준수해야 합니다. 치료 기간 후. 금욕은 적절한 피임 요법으로 간주되지 않습니다. - 남성의 경우: 치료 기간 동안 및 치료 기간 후 최소 6개월 동안 외과적으로 불임 상태이거나 피임 요법(위와 같음)을 준수해야 합니다.