评估晚期肿瘤患者 HH2710 的安全性、耐受性和药代动力学的研究

纳入标准：

1. 在开始任何研究相关程序之前提供签署并注明日期的知情同意书。
2. ≥ 18 岁的男性或女性患者。

3. I 期剂量递增阶段：已被诊断患有组织学或细胞学记录的不可切除/转移性肿瘤的患者，这些肿瘤对标准疗法具有难治性或不耐受性，或者不存在治愈性标准疗法。

   -对于 LCH/ECD：符合条件的患者必须患有多灶性疾病，并且必须通过受影响组织的病理学评估来确认诊断。

4. I 期扩展阶段和 II 期阶段：需要具有影响 MAPK 通路的基因突变证据的组织学或细胞学记录的不可切除/转移性肿瘤。 具有 BRAF V600 突变的患者必须在标准治疗期间或之后发生进展，包括 BRAF 和/或 MEK 抑制剂（≤3 行）。 进入试验第 2 阶段部分的患者将根据其肿瘤类型被纳入第 1-4 组。

   • 队列1：BRAF/NRAS（突变位点如下：NRAS G13V、NRAS Q61、BRAF V600、BRAF G469A、L485W、L597Q、T599dup）突变黑色素瘤患者；
   • 队列2：BRAF/NRAS（突变位点如下：NRAS G13V、NRAS Q61、BRAF V600、BRAF G469A、L485W、L597Q、T599dup）突变的非小细胞肺癌患者；
   • 队列 3：患有 BRAF V600 突变朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）/厄德海姆-切斯特病（ECD）的患者；
   • 对于 LCH/ECD：符合条件的患者必须患有多灶性疾病，并且必须通过受影响组织的病理学评估来确认诊断。
   • 队列 4：未包含在其他队列中的 RAS/RAF/MEK/ERK 突变肿瘤类型患者。
5. 试验 I 期剂量递增部分的患者可能患有可测量（根据 RECIST v1.1）或可评估的疾病。 根据 RECIST v1.1，I 期扩展和 II 期试验的患者必须患有可测量的疾病。
6. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态≤1。
7. 预期寿命≥3个月；
8. 足够的肾功能定义为肌酐清除率 ≥ 60 mL/min；
9. 足够的肝功能[总胆红素≤1.5 x UNL； AST（天冬氨酸转氨酶）和 ALT（丙氨酸转氨酶）≤ 3 x UNL 或 ≤ 5 x UNL（如果由于肿瘤累及肝脏）]；
10. 足够的心脏功能，> 机构正常下限，例如通过超声/超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 评估的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%；校正后的 QT 间期 (QTcF) < 460 ms（男性患者），< 470 ms（女性患者）（使用 QTc Fridericia 公式。

11. 足够的骨髓功能，患者在样本采集前 ≤ 7 天不得需要输血或生长因子支持用于以下情况：

    • 中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 109/L； • 血红蛋白≥ 9 g/dL； • 血小板计数≥100 × 109/L； • 国际标准化比率（INR）≤ 1.5； • 活化部分凝血酶原时间(APTT) ≤ 1.5 × ULN；

12. 愿意并能够参加试验并遵守所有研究要求；

排除标准：

1. 可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病；
2. 先天性长 QT 综合征，或任何已知的尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 病史，或不明原因猝死的家族病史；
3. 临床上未控制的高血压（标准抗高血压治疗后，收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；
4. 接受过骨髓或实体器官移植；
5. 研究药物开始前未恢复至≤ CTCAE 1 级的先前治疗的任何毒性，脱发或疲劳除外；
6. 既往参加过ERK抑制剂药物临床试验的患者；
7. 对类似药物或其赋形剂过敏者；
8. HIV（人类免疫缺陷病毒）感染、活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者（HBsAg阳性患者同时检出HBV（乙型肝炎病毒）DNA≥103拷贝或≥200 IU/ml；HCV抗体检测结果阳性，且HCV（丙型肝炎）病毒）RNA PCR 检测结果为阳性）；

9. 不受控制或严重的并发医疗状况：

   • 开始研究药物前 ≤ 3 个月出现不稳定型心绞痛；
   • 开始研究药物前 ≤ 3 个月发生急性心肌梗死；
10. 有症状的 CNS 转移，神经系统不稳定或需要增加类固醇剂量以控制 CNS 疾病。 注意：允许受控的 CNS 转移。 CNS 转移的放射治疗或手术必须在研究开始前 2 周以上完成。 不允许在临床检查中出现新的神经功能缺陷，在 CNS 影像学中也不会出现新的发现。 用于治疗 CNS 转移的类固醇必须在进入研究前两周保持稳定剂量；
11. 28天或5个半衰期以较短者为准的任何针对癌症的治疗（化疗、放疗、激素治疗、生物或免疫治疗、具有抗肿瘤作用的中药/中成药等）；
12. 首次给药前 4 周内进行过大手术；
13. 在首次服用 HH2710 之前的 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用任何研究药物；
14. 孕妇或哺乳期妇女；

15. 需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重慢性或活动性感染，包括结核感染等。

    • 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
    • 在研究药物首次给药前 2 周内接受过治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。
16. 任何会增加参与本研究风险的重要或严重的医学疾病或异常实验室检查结果；
17. 视网膜静脉阻塞、中心性浆液性视网膜病变或脉络膜新生血管 (CNV) 的病史或当前证据/风险；
18. 与任何其他研究药物同时治疗；
19. 入组时合并恶性肿瘤或既往恶性肿瘤且无病间隔期少于 2 年； （但可包括基底细胞癌皮肤癌、宫颈CIS（原位癌）、乳腺CIS、局部或低Gleason分级前列腺癌、<T2膀胱癌）；
20. 目前使用的药物治疗包括维生素、补充剂和仅通过 CYP3A4 代谢的草药补充剂；
21. 重症慢性阻塞性肺病、重症哮喘、尘肺、石棉肺等职业性肺部疾病。
22. 急性或慢性胰腺炎病史、胰腺手术史或任何可能增加胰腺炎风险的危险因素；
23. 避孕：不符合以下条件的患者将被排除在外， - 对于女性：有生育能力的女性妊娠试验阴性；必须手术绝育、绝经后（定义为至少连续 12 个月没有月经周期），或在 6 个月内和 6 个月内遵守可接受的避孕方案（2 种高效形式，如口服避孕药、带杀精剂的避孕套等）治疗期后。 禁欲不被认为是一种适当的避孕方案； - 对于男性：必须在治疗期间和之后至少 6 个月内进行手术绝育，或遵守避孕方案（如上所述）。