Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do HH2710 em pacientes com tumores avançados

Critério de inclusão:

1. Fornecer consentimento informado assinado e datado antes do início de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.

3. Estágio de escalonamento de dose de Fase I: Pacientes que foram diagnosticados com tumores irressecáveis/metastáticos, documentados histologicamente ou citologicamente, que são refratários ou intolerantes à terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão curativa.

   - Para LCH/ECD: Os pacientes elegíveis devem ter doença multifocal e o diagnóstico deve ser confirmado por avaliação patológica do tecido afetado.

4. Estágio de expansão de Fase I e estágio de Fase II: São necessários tumores irressecáveis/metastáticos documentados histológica ou citologicamente com evidência de mutações genéticas que afetam a via MAPK. Os pacientes com uma mutação BRAF V600 devem ter progredido durante ou após a terapia padrão, incluindo BRAF e/ou inibidores de MEK (≤3 linhas). Os pacientes que entrarem na fase 2 do estudo serão inscritos nas Coortes 1-4, dependendo do tipo de tumor.

   • Coorte 1: Pacientes com BRAF/NRAS (locais de mutação como segue: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) melanoma mutado;
   • Coorte 2: Pacientes com BRAF/NRAS (locais de mutação como segue: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) câncer de pulmão de células não pequenas com mutação;
   • Coorte 3: Pacientes com Síndrome de Histiocitose de Células de Langerhans (LCH)/doença de Erdheim-Chester (ECD) com mutação BRAF V600;
   • Para LCH/ECD: Os pacientes elegíveis devem ter doença multifocal e o diagnóstico deve ser confirmado por avaliação patológica do tecido afetado.
   • Coorte 4: Pacientes com tipos de tumores com mutação RAS/RAF/MEK/ERK que não estão incluídos em outras coortes.
5. Os pacientes na fase de escalonamento de dose da Fase I do estudo podem ter doença mensurável (conforme RECIST v1.1) ou avaliável. Os pacientes nas partes de expansão da Fase I e Fase II do estudo devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
7. Expectativa de vida prevista ≥ 3 meses;
8. Função renal adequada definida como depuração de creatinina ≥ 60 mL/min;
9. Função hepática adequada [bilirrubina total ≤ 1,5 x UNL; AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina aminotransferase) ≤ 3 x UNL ou ≤ 5 x UNL se devido a envolvimento hepático por tumor];
10. Função cardíaca adequada, > limite inferior institucional do normal, por exemplo, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de ≥ 50% conforme avaliado por ultrassom/ecocardiografia (ECO) ou aquisição multi-gated (MUGA); intervalo QT corrigido (QTcF) < 460 ms (pacientes do sexo masculino), < 470 ms (pacientes do sexo feminino) (usando a fórmula QTc Fridericia.

11. Função adequada da medula óssea, os pacientes não devem ter necessidade de transfusão de sangue ou suporte de fator de crescimento ≤ 7 dias antes da coleta da amostra para o seguinte:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; • Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L; • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5; • Tempo de protrombina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;

12. Disposto e capaz de participar do estudo e cumprir todos os requisitos do estudo;

Critério de exclusão:

1. Condição gastrointestinal que pode prejudicar a absorção da medicação do estudo;
2. Síndrome do QT longo congênito ou qualquer história conhecida de torsade de pointes (TdP) ou história familiar de morte súbita inexplicável;
3. Hipertensão clinicamente não controlada (após tratamento anti-hipertensivo padrão, pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
4. Foi submetido a um transplante de medula óssea ou órgão sólido;
5. Quaisquer toxicidades de tratamento anterior que não tenham recuperado para ≤ CTCAE Grau 1 antes do início do medicamento do estudo, com exceção de perda de cabelo ou fadiga;
6. Pacientes que já participaram de ensaios clínicos com medicamentos inibidores de ERK;
7. Alérgico a drogas similares ou seus excipientes;
8. Infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), pacientes com hepatite B ativa ou hepatite C (pacientes positivos para HBsAg também detectaram DNA de HBV (vírus da hepatite B) ≥ 103 cópias ou ≥ 200 UI/ml; resultados de teste de anticorpos para HCV são positivos e HCV (hepatite C vírus) os resultados do teste de PCR de RNA são positivos);

9. Condição médica intercorrente descontrolada ou grave:

   • Angina pectoris instável ≤3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo;
   • Infarto agudo do miocárdio ≤3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo;
10. Metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de esteróides para controlar a doença do SNC. Nota: Metástases controladas do SNC são permitidas. Radioterapia ou cirurgia para metástases do SNC devem ter sido concluídas > 2 semanas antes da entrada no estudo. Não são permitidos novos déficits neurológicos no exame clínico e nenhum novo achado na imagem do SNC. O uso de esteroides para controle de metástases no SNC deve ser feito em uma dose estável por duas semanas antes da entrada no estudo;
11. Qualquer terapia direcionada ao câncer (quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, biológica ou imunoterapia, medicina chinesa/medicina patenteada chinesa com efeito antitumoral, etc.) em 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor;
12. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
13. Qualquer uso de um medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de HH2710;
14. Mulheres grávidas ou amamentando;

15. Infecções crônicas ou ativas graves que requerem terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica, incluindo infecção por tuberculose, etc.

    • Infecções graves dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
    • Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
16. Qualquer doença médica importante ou grave ou achado laboratorial anormal que aumente o risco de participação neste estudo;
17. Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana, retinopatia serosa central ou neovascularização coróide (CNV);
18. Terapia concomitante com qualquer outro agente experimental;
19. Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com menos de 2 anos de intervalo livre de doença no momento da inscrição; (Mas câncer de pele de carcinoma basocelular, CIS cervical (carcinoma in situ), CIS da mama, câncer de próstata localizado ou de baixo grau Gleason e câncer de bexiga < T2 podem ser incluídos);
20. Tratamento atual com agentes incluindo vitaminas, suplementos e suplementos fitoterápicos que são metabolizados exclusivamente por meio do CYP3A4;
21. Doença pulmonar obstrutiva crônica grave, asma grave, pneumoconiose, asbestose e outras doenças pulmonares ocupacionais.
22. História de pancreatite aguda ou crônica, cirurgia do pâncreas ou quaisquer fatores de risco que possam aumentar o risco de pancreatite;
23. Contraceção: Serão excluídos os doentes que não reúnam as seguintes condições, - Para as mulheres: Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar; deve ser cirurgicamente estéril, pós-menopáusica (definida como ausência de ciclo menstrual por pelo menos 12 meses consecutivos) ou em conformidade com um regime contraceptivo aceitável (2 formas altamente eficazes, como contraceptivos orais, preservativo com espermicida, etc.) durante e por 6 meses após o período de tratamento. A abstinência não é considerada um regime contraceptivo adequado; - Para homens: Devem ser cirurgicamente estéreis ou em conformidade com um regime contraceptivo (como acima) durante e por um mínimo de 6 meses após o período de tratamento.