Исследование по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики HH2710 у пациентов с запущенными опухолями

Критерии включения:

1. Предоставьте подписанное и датированное информированное согласие до начала любых процедур, связанных с исследованием.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.

3. Стадия повышения дозы, фаза I: пациенты, у которых были диагностированы гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные/метастатические опухоли, рефрактерные или непереносимые к стандартной терапии, или для которых не существует стандартной лечебной терапии.

   - Для LCH/ECD: Подходящие пациенты должны иметь многоочаговое заболевание, и диагноз должен быть подтвержден патологоанатомическим исследованием пораженной ткани.

4. Стадия распространения фазы I и стадия фазы II: требуются гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные/метастатические опухоли с признаками генетических мутаций, влияющих на путь MAPK. Пациенты с мутацией BRAF V600 должны иметь прогрессирование на фоне или после стандартной терапии, включая ингибиторы BRAF и/или MEK (≤3 строки). Пациенты, участвующие в фазе 2 исследования, будут включены в когорты 1-4 в зависимости от типа их опухоли.

   • Группа 1: пациенты с меланомой с мутацией BRAF/NRAS (следующие сайты мутаций: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup);
   • Когорта 2: пациенты с мутацией BRAF/NRAS (сайты мутаций: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) с мутацией немелкоклеточного рака легкого;
   • Когорта 3: пациенты с синдромом гистиоцитоза клеток Лангерганса (LCH) с мутацией BRAF V600/болезнью Эрдгейма-Честера (ECD);
   • Для LCH/ECD: Подходящие пациенты должны иметь многоочаговое заболевание, и диагноз должен быть подтвержден патологоанатомическим исследованием пораженной ткани.
   • Когорта 4: пациенты с мутировавшими типами опухолей RAS/RAF/MEK/ERK, которые не включены в другие когорты.
5. Пациенты, участвующие в эскалации дозы фазы I исследования, могут иметь измеримое (в соответствии с RECIST v1.1) или поддающееся оценке заболевание. Пациенты в фазах расширения I и фазы II исследования должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)≤1.
7. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
8. Адекватная функция почек определяется как клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин;
9. Адекватная функция печени [общий билирубин ≤ 1,5 x UNL; АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза) ≤ 3 x UNL или ≤ 5 x UNL из-за поражения печени опухолью];
10. Адекватная сердечная функция,> установленный нижний предел нормы, например, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по оценке с помощью УЗИ/эхокардиографии (ЭХО) или сбора данных с множественными стробами (MUGA); скорректированный интервал QT (QTcF) < 460 мс (пациенты мужского пола), < 470 мс (пациенты женского пола) (с использованием формулы QTc Фридерисии.

11. Адекватная функция костного мозга, пациенты не должны нуждаться в переливании крови или поддержке фактора роста ≤ 7 дней до взятия образца для следующего:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л; • гемоглобин ≥ 9 г/дл; • количество тромбоцитов ≥100 × 109/л; • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5; • Активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;

12. желание и возможность участвовать в исследовании и соблюдение всех требований исследования;

Критерий исключения:

1. Желудочно-кишечные заболевания, которые могут ухудшить всасывание исследуемого препарата;
2. Врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любой известный анамнез torsade de pointes (TdP), или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти;
3. Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия (после стандартного антигипертензивного лечения систолическое АД ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥ 90 мм рт.ст.);
4. перенесшие трансплантацию костного мозга или паренхиматозных органов;
5. Любая токсичность от предыдущего лечения, которая не восстановилась до ≤ CTCAE Grade 1 до начала приема исследуемого препарата, за исключением выпадения волос или усталости;
6. Пациенты, которые ранее участвовали в клинических исследованиях препарата ингибиторов ERK;
7. Аллергия на аналогичные препараты или их вспомогательные вещества;
8. ВИЧ-инфекция (вирус иммунодефицита человека), пациенты с активным гепатитом В или гепатитом С (HBsAg-положительные пациенты также обнаруживают HBV (вирус гепатита B) ДНК ≥ 103 копий или ≥ 200 МЕ/мл; результаты теста на антитела к HCV положительные, а HCV (гепатит C вирус) результаты РНК-ПЦР положительные);

9. Неконтролируемое или тяжелое интеркуррентное заболевание:

   • Нестабильная стенокардия ≤3 месяцев до начала приема исследуемого препарата;
   • Острый инфаркт миокарда ≤3 месяцев до начала приема исследуемого препарата;
10. Симптоматические метастазы в ЦНС, нестабильные с неврологической точки зрения или требующие увеличения дозы стероидов для контроля заболевания ЦНС. Примечание. Допускаются контролируемые метастазы в ЦНС. Лучевая терапия или операция по поводу метастазов в ЦНС должны быть завершены более чем за 2 недели до включения в исследование. Отсутствие новых неврологических нарушений при клиническом обследовании и новых результатов визуализации ЦНС не допускается. Использование стероидов для лечения метастазов в ЦНС должно осуществляться в стабильной дозе в течение двух недель до включения в исследование;
11. Любая направленная на рак терапия (химиотерапия, лучевая терапия, гормональная терапия, биологическая или иммунотерапия, китайская медицина/патентованная китайская медицина с противоопухолевым эффектом и т. д.) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче;
12. Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы;
13. Любое использование исследуемого препарата в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы HH2710;
14. Беременные или кормящие женщины;

15. Тяжелые хронические или активные инфекции, требующие системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, в том числе туберкулезная инфекция и др.

    • Тяжелые инфекции в течение 4 недель до введения первой дозы, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
    • Получали терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
16. Любое серьезное или тяжелое заболевание или отклонение от нормы лабораторных показателей, которые могут увеличить риск участия в этом исследовании;
17. История или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки, центральной серозной ретинопатии или хориоиднеоваскуляризации (CNV);
18. Одновременная терапия с любым другим исследуемым агентом;
19. Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования с безрецидивным интервалом менее 2 лет на момент регистрации; (Но могут быть включены базально-клеточная карцинома кожи, CIS шейки матки (карцинома in situ), CIS молочной железы, локализованный рак предстательной железы или рак низкой степени по шкале Глисона и рак мочевого пузыря < T2);
20. Текущее лечение агентами, включая витамины, добавки и травяные добавки, которые метаболизируются исключительно через CYP3A4;
21. Тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелая форма бронхиальной астмы, пневмокониоз, асбестоз и другие профессиональные заболевания легких.
22. История острого или хронического панкреатита, операции на поджелудочной железе или любые факторы риска, которые могут увеличить риск панкреатита;
23. Контрацепция: Будут исключены пациенты, не отвечающие следующим условиям: - Для женщин: отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста; должен быть хирургически стерильным, в постменопаузе (определяется как отсутствие менструального цикла в течение как минимум 12 месяцев подряд) или соответствовать приемлемому режиму контрацепции (2 высокоэффективные формы, такие как оральные контрацептивы, презервативы со спермицидом и т. д.) во время и в течение 6 месяцев. после периода лечения. Воздержание не считается адекватным режимом контрацепции; - Для мужчин: должен быть хирургически стерильным или соответствовать режиму контрацепции (как указано выше) во время и в течение как минимум 6 месяцев после периода лечения.