Tutkimus HH2710:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakokinetiikan arvioimiseksi potilailla, joilla on pitkälle edennyt kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Anna allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden aloittamista.
2. ≥ 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat.

3. Vaiheen I annoksen korotusvaihe: Potilaat, joilla on diagnosoitu histologisesti tai sytologisesti dokumentoituja, ei-leikkauskelpoisia/metastaattisia kasvaimia, jotka eivät kestä tai eivät siedä standardihoitoa tai joille ei ole olemassa parantavaa standardihoitoa.

   - LCH/ECD: Soveltuvilla potilailla on oltava multifokaalinen sairaus ja diagnoosi on vahvistettava sairastuneen kudoksen patologisella arvioinnilla.

4. Vaiheen I laajenemisvaihe ja vaiheen II vaihe: Tarvitaan histologisesti tai sytologisesti dokumentoituja ei-leikkauskelpoisia/metastaattisia kasvaimia, joissa on todisteita MAPK-reittiä vaikuttavista geneettisistä mutaatioista. Potilaiden, joilla on BRAF V600 -mutaatio, on täytynyt olla edennyt normaalihoidon aikana tai sen jälkeen, mukaan lukien BRAF- ja/tai MEK-estäjät (≤3 linjaa). Potilaat, jotka tulevat tutkimuksen vaiheeseen 2, kirjataan kohortteihin 1-4 kasvaintyypistä riippuen.

   • Kohortti 1: Potilaat, joilla on BRAF/NRAS (mutaatiokohdat seuraavasti: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) mutatoitunut melanooma;
   • Kohortti 2: Potilaat, joilla on BRAF/NRAS (mutaatiokohdat seuraavasti: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) mutatoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä;
   • Kohortti 3: Potilaat, joilla on BRAF V600 -mutatoitu Langerhansin solujen histiosytoosioireyhtymä (LCH) / Erdheim-Chesterin tauti (ECD);
   • LCH/ECD: Soveltuvilla potilailla on oltava multifokaalinen sairaus ja diagnoosi on vahvistettava sairastuneen kudoksen patologisella arvioinnilla.
   • Kohortti 4: Potilaat, joilla on RAS/RAF/MEK/ERK mutatoituneita kasvaintyyppejä, jotka eivät sisälly muihin kohortteihin.
5. Tutkimuksen vaiheen I annoksen korotusosassa olevilla potilailla voi olla mitattavissa oleva (RECIST v1.1:n mukaan) tai arvioitava sairaus. Tutkimuksen vaiheen I laajennuksen ja vaiheen II osissa olevilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila≤1.
7. Arvioitu elinajanodote ≥ 3 kuukautta;
8. Riittävä munuaisten toiminta määritellään kreatiniinipuhdistukseksi ≥ 60 ml/min;
9. Riittävä maksan toiminta [kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x UNL; AST (aspartaattiaminotransferaasi) ja ALT (alaniiniaminotransferaasi) ≤ 3 x UNL tai ≤ 5 x UNL, jos se johtuu kasvaimen aiheuttamasta maksan vaikutuksesta];
10. Riittävä sydämen toiminta, > normaalin laitoksen alaraja, esim. vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % ultraääni/kaikukardiografialla (ECHO) tai moniporttikeräyksellä (MUGA) arvioituna; korjattu QT-aika (QTcF) < 460 ms (miespotilailla), < 470 ms (naispotilailla) (käyttämällä QTc Friderician kaavaa).

11. Riittävä luuytimen toiminta, potilaat eivät saa tarvita verensiirtoa tai kasvutekijätukea ≤ 7 päivää ennen näytteenottoa seuraaviin tarkoituksiin:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/L; • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl; • Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l; • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5; • Aktivoitu osittainen protrombiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

12. halukas ja kykenevä osallistumaan kokeeseen ja täyttämään kaikki opiskeluvaatimukset;

Poissulkemiskriteerit:

1. Ruoansulatuskanavan tila, joka voi heikentää tutkimuslääkkeen imeytymistä;
2. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai mikä tahansa tunnettu torsade de pointes (TdP) -historia tai selittämätön äkillinen kuolema suvussa;
3. Kliinisesti hallitsematon verenpainetauti (normaalin verenpainetta alentavan hoidon jälkeen systolinen verenpaine ≥ 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mmHg);
4. jolle on tehty luuytimen tai kiinteän elimen siirto;
5. Kaikki aikaisemman hoidon toksisuus, joka ei ole toipunut ≤ CTCAE-asteelle 1 ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai väsymystä;
6. Potilaat, jotka ovat aiemmin osallistuneet ERK-estäjien kliinisiin tutkimuksiin;
7. allerginen samankaltaisille lääkkeille tai niiden apuaineille;
8. HIV (ihmisen immuunikatovirus) -infektio, aktiiviset hepatiitti B- tai C-hepatiittipotilaat (HBsAg-positiiviset potilaat havaitsivat myös HBV:n (hepatiitti B-virus) DNA:ta ≥ 103 kopiota tai ≥ 200 IU/ml; HCV-vasta-ainetestitulokset ovat positiivisia ja HCV (hepatiitti C) virus) RNA PCR -testin tulokset ovat positiivisia);

9. Hallitsematon tai vakava väliaikainen sairaus:

   • Epästabiili angina pectoris ≤3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista;
   • Akuutti sydäninfarkti ≤3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista;
10. Oireiset keskushermoston etäpesäkkeet, jotka ovat neurologisesti epävakaita tai vaativat kasvavia steroidiannoksia keskushermoston sairauden hallitsemiseksi. Huomautus: Hallitut keskushermoston etäpesäkkeet ovat sallittuja. Keskushermoston etäpesäkkeiden sädehoito tai leikkaus on oltava suoritettu yli 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Uusia neurologisia puutteita kliinisissä tutkimuksissa tai uusia löydöksiä keskushermoston kuvantamisessa ei sallita. Keskushermoston etäpesäkkeiden hoitoon käytettävän steroidiannoksen on oltava vakaa kahden viikon ajan ennen tutkimukseen tuloa;
11. Mikä tahansa syöpään kohdistettu hoito (kemoterapia, sädehoito, hormonihoito, biologinen tai immunoterapia, kiinalainen lääketiede/kiinalainen patentoitu lääke, jolla on kasvaimia estävä vaikutus jne.) 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi;
12. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta;
13. Mikä tahansa tutkimuslääkkeen käyttö 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) aikana ennen ensimmäistä HH2710-annosta;
14. raskaana olevat tai imettävät naiset;

15. Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot, jotka vaativat systeemistä antibakteerista, sieni- tai viruslääkitystä, mukaan lukien tuberkuloosiinfektio jne.

    • Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
    • Sai terapeuttisia oraalisia tai IV-antibiootteja 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
16. Mikä tahansa tärkeä tai vakava lääketieteellinen sairaus tai epänormaali laboratoriolöydös, joka lisää riskiä osallistua tähän tutkimukseen;
17. Verkkokalvon laskimotukoksen, sentraalisen seroosisen retinopatian tai suonikalvon neovaskularisoitumisen (CNV) historia tai nykyinen näyttö/riski;
18. Samanaikainen hoito minkä tahansa muun tutkimusaineen kanssa;
19. Samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, joiden taudista on vähemmän kuin 2 vuotta ilmoittautumishetkellä; (Mutta tyvisolusyöpä ihosyöpä, kohdunkaulan CIS (carcinoma in situ), rintasyöpä, paikallinen tai matalan Gleason-asteisen eturauhassyöpä ja < T2 virtsarakon syöpä voidaan sisällyttää);
20. Nykyinen hoito aineilla, mukaan lukien vitamiinit, lisäravinteet ja yrttilisät, jotka metaboloituvat yksinomaan CYP3A4:n kautta;
21. Vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, vaikea astma, pneumokonioosi, asbestoosi ja muut ammatilliset keuhkosairaudet.
22. Aiempi akuutti tai krooninen haimatulehdus, haimaleikkaus tai muut riskitekijät, jotka voivat lisätä haimatulehduksen riskiä;
23. Ehkäisy: Potilaat, jotka eivät täytä seuraavia ehtoja, suljetaan pois. - Naiset: Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille; on oltava kirurgisesti steriili, postmenopausaalinen (määritelty kuukautiskierron puuttumiseksi vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen) tai hyväksyttävän ehkäisyohjelman (kaksi erittäin tehokasta muotoa, kuten suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, kondomi spermisidillä jne.) mukainen 6 kuukauden ajan ja 6 kuukauden ajan. hoitojakson jälkeen. Raittiutta ei pidetä riittävänä ehkäisyohjelmana; - Miehet: On oltava kirurgisesti steriiliä tai yhteensopiva ehkäisyohjelman kanssa (kuten yllä) hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta sen jälkeen.