Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von HH2710 bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie vor Beginn studienbezogener Verfahren eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung ab.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.

3. Phase-I-Dosiseskalationsstufe: Patienten, bei denen histologisch oder zytologisch dokumentierte, inoperable/metastatische Tumoren diagnostiziert wurden, die refraktär oder intolerant gegenüber einer Standardtherapie sind oder für die keine kurative Standardtherapie existiert.

   - Für LCH/ECD: Geeignete Patienten müssen eine multifokale Erkrankung haben und die Diagnose muss durch eine pathologische Untersuchung des betroffenen Gewebes bestätigt werden.

4. Phase-I-Expansionsstadium und Phase-II-Stadium: Histologisch oder zytologisch dokumentierte inoperable/metastasierende Tumore mit Nachweis von genetischen Mutationen, die den MAPK-Signalweg beeinflussen, sind erforderlich. Patienten mit einer BRAF-V600-Mutation müssen unter oder nach einer Standardtherapie, einschließlich BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren (≤3 Linien), eine Progression aufweisen. Patienten, die in den Phase-2-Teil der Studie eintreten, werden je nach Tumortyp in die Kohorten 1-4 aufgenommen.

   • Kohorte 1: Patienten mit BRAF/NRAS (Mutationsstellen wie folgt: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) mutiertem Melanom;
   • Kohorte 2: Patienten mit BRAF/NRAS (Mutationsstellen wie folgt: NRAS G13V, NRAS Q61, BRAF V600, BRAF G469A, L485W, L597Q, T599dup) mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs;
   • Kohorte 3: Patienten mit BRAF-V600-mutiertem Langerhans-Zell-Histiozytose-Syndrom (LCH)/Erdheim-Chester-Krankheit (ECD);
   • Für LCH/ECD: Geeignete Patienten müssen eine multifokale Erkrankung haben und die Diagnose muss durch eine pathologische Untersuchung des betroffenen Gewebes bestätigt werden.
   • Kohorte 4: Patienten mit RAS/RAF/MEK/ERK-mutierten Tumortypen, die nicht in anderen Kohorten enthalten sind.
5. Patienten im Phase-I-Dosiseskalationsteil der Studie können eine messbare (gemäß RECIST v1.1) oder auswertbare Erkrankung haben. Patienten in den Phase-I-Erweiterungs- und Phase-II-Teilen der Studie müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 aufweisen.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
7. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
8. Angemessene Nierenfunktion, definiert als eine Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min;
9. Angemessene Leberfunktion [Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x UNL; AST (Aspartat-Aminotransferase) und ALT (Alanin-Aminotransferase) ≤ 3 x UNL oder ≤ 5 x UNL, falls aufgrund einer Tumorbeteiligung der Leber];
10. Angemessene Herzfunktion, > institutionelle Untergrenze des Normalwerts, z. B. linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 %, beurteilt durch Ultraschall/Echokardiographie (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA); Korrigiertes QT-Intervall (QTcF) < 460 ms (männliche Patienten), < 470 ms (weibliche Patienten) (unter Verwendung der QTc-Formel von Fridericia.

11. Angemessene Knochenmarkfunktion, Patienten dürfen keine Bluttransfusion oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren benötigen ≤ 7 Tage vor der Probenentnahme für Folgendes:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l; • Hämoglobin ≥ 9 g/dl; • Thrombozytenzahl ≥100 × 109/l; • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5; • Aktivierte partielle Prothrombinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;

12. Bereitschaft und Fähigkeit, an der Studie teilzunehmen und alle Studienanforderungen zu erfüllen;

Ausschlusskriterien:

1. Magen-Darm-Beschwerden, die die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen könnten;
2. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Vorgeschichte von Torsade de Pointes (TdP) oder Familiengeschichte von unerklärlichem plötzlichem Tod;
3. Klinisch unkontrollierte Hypertonie (nach standardmäßiger antihypertensiver Behandlung systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg);
4. sich einer Knochenmark- oder Organtransplantation unterzogen haben;
5. Jegliche Toxizitäten aus der vorherigen Behandlung, die sich vor Beginn des Studienmedikaments nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von Haarausfall oder Müdigkeit;
6. Patienten, die zuvor an klinischen Studien mit ERK-Inhibitoren teilgenommen haben;
7. Allergisch gegen ähnliche Medikamente oder deren Hilfsstoffe;
8. HIV (Human Immunodeficiency Virus)-Infektion, aktive Hepatitis B- oder Hepatitis C-Patienten (HBsAg-positive Patienten haben auch HBV (Hepatitis B-Virus)-DNA nachgewiesen ≥ 103 Kopien oder ≥ 200 IE/ml; HCV-Antikörpertestergebnisse sind positiv und HCV (Hepatitis C Virus) RNA-PCR-Testergebnisse sind positiv);

9. Unkontrollierte oder schwere interkurrente Erkrankung:

   • Instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation;
   • Akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation;
10. Symptomatische ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind oder steigende Dosen von Steroiden erfordern, um die ZNS-Erkrankung zu kontrollieren. Hinweis: Kontrollierte ZNS-Metastasen sind erlaubt. Die Strahlentherapie oder Operation bei ZNS-Metastasen muss > 2 Wochen vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Es sind keine neuen neurologischen Defizite bei der klinischen Untersuchung und keine neuen Befunde bei der ZNS-Bildgebung zulässig. Die Verwendung von Steroiden zur Behandlung von ZNS-Metastasen muss zwei Wochen vor Studienbeginn in einer stabilen Dosis erfolgen;
11. Jede krebsgerichtete Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie, biologische oder Immuntherapie, chinesische Medizin/chinesische Patentmedizin mit Antitumorwirkung usw.) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist;
12. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
13. Jede Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von HH2710;
14. Schwangere oder stillende Frauen;

15. Schwere chronische oder aktive Infektionen, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern, einschließlich Tuberkuloseinfektion usw.

    • Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisungen wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
    • Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Jede schwerwiegende oder schwere medizinische Erkrankung oder ein abnormaler Laborbefund, der das Risiko einer Teilnahme an dieser Studie erhöhen würde;
17. Eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen/Risiko eines retinalen Venenverschlusses, einer zentralen serösen Retinopathie oder einer Choroidneovaskularisation (CNV);
18. Gleichzeitige Therapie mit einem anderen Prüfpräparat;
19. Gleichzeitige maligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen mit weniger als 2 Jahren krankheitsfreiem Intervall zum Zeitpunkt der Einschreibung; (Aber Basalzellkarzinom-Hautkrebs, zervikales CIS (Karzinom in situ), CIS der Brust, lokalisierter oder niedriger Gleason-Grad-Prostatakrebs und < T2-Blasenkrebs können eingeschlossen werden);
20. Derzeitige Behandlung mit Wirkstoffen, einschließlich Vitaminen, Nahrungsergänzungsmitteln und pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die ausschließlich über CYP3A4 metabolisiert werden;
21. Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, schweres Asthma, Pneumokoniose, Asbestose und andere berufsbedingte Lungenerkrankungen.
22. Eine Vorgeschichte von akuter oder chronischer Pankreatitis, Operation der Bauchspeicheldrüse oder Risikofaktoren, die das Risiko einer Pankreatitis erhöhen können;
23. Verhütung: Patientinnen, die die folgenden Bedingungen nicht erfüllen, werden ausgeschlossen: - Für Frauen: Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter; muss während und für 6 Monate chirurgisch steril, postmenopausal (definiert als kein Menstruationszyklus für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate) oder konform mit einem akzeptablen Verhütungsschema (2 hochwirksame Formen, wie orale Kontrazeptiva, Kondom mit Spermizid usw.) sein nach der Behandlungsdauer. Abstinenz wird nicht als angemessenes Verhütungsschema angesehen; - Für Männer: Muss während und für mindestens 6 Monate nach dem Behandlungszeitraum chirurgisch steril sein oder einem Verhütungsschema (wie oben) entsprechen.