びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の成人患者における自家ヒト化抗CD19および抗CD20二重特異性CAR-T細胞の安全性 (A-02)

包含基準:

1. 被験者またはその法的保護者は、スクリーニング手順の前に、機関倫理委員会 (IEC) によって承認されたインフォームド コンセント フォームに署名する必要があります。

2. -再発または難治性のDLBCL（原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫および形質転換濾胞性リンパ腫を含む）を有する18歳以上の被験者のうち、難治性は次のように定義されます：

   以下を含む最近の治療に反応がありません。

   • 治療レジメンに対する最善の反応は、進行性疾患 (PD)、または
   • 最後の治療後 6 か月以内に維持された安定した疾患 (SD)、または

   • 自家造血幹細胞移植 (ASCT)、または ASCT 不応性には適していません。

     • ASCT後の進行性疾患または12か月以内の再発（再発は生検で確認する必要があります）、または
     • ASCT 後に治療が行われる場合、被験者は最後の治療後に反応または再発を起こしてはなりません。

3. -以前に2行以上の治療を受けたことがあり、少なくとも以下を含む被験者：

   • CD20陰性でない限り、抗CD20モノクローナル抗体（リツキシマブ）;
   • アントラサイクリンを含む化学療法レジメン;
   • 濾胞性リンパ腫から形質転換した DLBCL 患者は、以前に濾胞性リンパ腫の化学療法を受けており、DLBCL に形質転換した後に化学療法抵抗性疾患を発症している必要があります。
4. 免疫組織化学またはフローサイトメトリーを使用した CD19 または CD20 陽性の確認。
5. ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の初期評価、病期分類および反応評価 - ルガーノ分類 (2014) によると、ベースラインで測定可能な病変が少なくとも 1 つあります。
6. -平均余命は12週間以上;
7. -スクリーニング時に0または1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス;

8. 適切な臓器機能:

   腎機能は次のように定義されます。

   • ≤1.5×正常上限（ULN）の血清クレアチニン、または;
   • 推定糸球体濾過率（eGFR）≧60ml/分/1.73m2；

   肝機能は次のように定義されます：

   • ALT≤5×年齢の正常上限（ULN）、および;
   • Gilbert-Meulengracht症候群の患者を除いて、総ビリルビン≤2.0 mg / dl; Gilbert-Meulengracht 症候群の患者は、総ビリルビンが ≤ 3.0 × ULN および直接ビリルビン ≤ 1.5 × ULN である場合に含まれる場合があります。

   -グレード1以下として定義される肺予備能の最小レベルが必要であり、室内空気で血中酸素飽和度> 91％;

9. -血行力学的に安定しており、左心室駆出率（LVEF）≥45％が心エコー図またはマルチゲート放射性核造影法（MUGA）によって確認されています。

10. 次のように定義される輸血なしの十分な骨髄予備：

    • -絶対好中球数（ANC）>1×10^9 /L；
    • 絶対リンパ球数 (ALC) ≥0.3×10^9 /L；
    • 血小板≧50×10^9/L;
    • ヘモグロビン > 8.0 g/dl;
11. 非動員細胞または末梢血採取細胞のアフェレーシス製品の製造が承認されている必要があります

12. 次の薬を使用する被験者は、次の基準を満たす必要があります。

    • ステロイド: ステロイドの治療用量は、A-02 注入の 2 週間前に中止する必要があります。 ただし、次のステロイドの生理学的代替用量は許可されています。
    • 免疫抑制：免疫抑制薬は、インフォームドコンセントフォームに署名する4週間以上前に中止する必要があります。
    • -A-02注入から2週間以内の前治療化学療法以外の抗増殖療法;
    • CD20 抗体関連の治療は、A-02 注入から 4 週間以内または 5 半減期 (どちらか長い方) 以内に中止する必要があります。
    • CNS 疾患の予防は、A-02 注入の 1 週間以上前に中止する必要があります (例: 髄腔内メトトレキサート);
13. 治験責任医師は、被験者が以前の抗腫瘍治療の毒性からグレード1以下（脱毛などの短期間で回復できない特別なグレード2以下の毒性を除く）まで回復したと判断した。前処理。 CAR-T細胞の化学療法と治療;
14. 出産の可能性のある女性とすべての男性被験者は、A-02 注入後少なくとも 12 か月間、および 2 回連続の PCR 検査で CAR-T 細胞が存在しなくなるまで、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。

除外基準:

1. -CAR-T療法を含む、インフォームドコンセントフォームに署名する前の細胞療法による前治療;
2. -検出可能な脳脊髄液悪性細胞または脳転移を有する被験者、または中枢神経系（CNS）リンパ腫または原発性CNSリンパ腫の病歴;
3. -精巣切除を受けた人を含む、精巣浸潤のある被験者;
4. -発作、脳虚血/出血、認知症、小脳疾患、または中枢神経系が関与する自己免疫疾患などの中枢神経系疾患の現在または以前の病歴がある被験者;
5. -以前に同種造血幹細胞移植（HSCT）を受けたことがある被験者;または自家造血幹細胞移植（ASCT）に適し、同意している;
6. -A-02注入から2週間以内のリンパ除去化学療法以外の化学療法;
7. -A-02注入から1週間以内に経口抗凝固療法を受けている患者;
8. -A-02注入から2週間以内の以前の放射線療法;
9. -インフォームドコンセントフォームに署名する前の過去30日以内の治験薬;
10. -活動性のB型肝炎（B型肝炎表面抗原陽性、またはB型肝炎ウイルスDNA検出値> 1000コピー/ mlのB型肝炎コア抗体陽性と定義）またはC型肝炎（HCV RNA陽性）の被験者
11. -HIV抗体または梅毒トレポネマ抗体が陽性の被験者;
12. コントロールされていない急性の生命を脅かす細菌、ウイルス、または真菌感染症（例： A-02 注入の 72 時間前までに血液培養陽性）
13. -インフォームドコンセントフォームに署名する前の6か月以内の不安定狭心症および/または心筋梗塞;

14. -以下の例外を伴う以前または同時の悪性腫瘍：

    • -適切に治療された基底細胞または扁平上皮癌（インフォームドコンセントフォームに署名する前に、適切な創傷治癒が必要です）;
    • -子宮頸部または乳房の上皮内癌で、治癒的に治療され、インフォームドコンセントフォームに署名する前に少なくとも3年間再発の証拠がない;
    • -完全に切除され、5年以上完全に寛解している原発性悪性腫瘍;
15. 妊娠中または授乳中の女性（出産可能年齢の女性は、スクリーニング期間中に妊娠の検査で陽性でした）;
16. 医学的管理で制御されていない心不整脈;
17. -活動的な神経学的自己免疫または炎症性障害のある被験者（例： ギランバレー症候群、筋萎縮性側索硬化症);
18. -治験責任医師がこの臨床試験に含めるべきではないと考えるその他の状態（コンプライアンスの悪さなど）。