Bezpieczeństwo autologicznych, humanizowanych, podwójnie swoistych komórek CAR-T anty-CD19 i anty-CD20 u dorosłych pacjentów z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (A-02)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik lub jego opiekunowie prawni muszą podpisać formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję ds. Etyki (IEC) przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych;

2. Pacjenci w wieku 18 lat lub starsi z nawracającym lub opornym na leczenie DLBCL (w tym pierwotnym chłoniakiem śródpiersia z dużych komórek B i transformowanym chłoniakiem grudkowym), z których oporny na leczenie definiuje się jako:

   Brak odpowiedzi na niedawne leczenie, w tym:

   • Najlepszą odpowiedzią na schemat leczenia jest choroba postępująca (PD).
   • stabilna choroba (SD), która utrzymywała się mniej niż 6 miesięcy po ostatnim leczeniu, lub

   • nienadające się do autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT) lub oporne na ASCT, w tym:

     • postępująca choroba po ASCT lub nawrót w ciągu 12 miesięcy (nawrót musi być potwierdzony biopsją), lub
     • Jeśli leczenie naprawcze jest stosowane po ASCT, pacjent nie może wykazywać żadnej odpowiedzi ani nawrotu choroby po ostatnim leczeniu.

3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie ≥2 linie, w tym co najmniej:

   • przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab), chyba że CD20 jest ujemne;
   • Schemat chemioterapii zawierający antracykliny;
   • Pacjenci z DLBCL, którzy przeszli z chłoniaka grudkowego, musieli wcześniej otrzymać chemioterapię z powodu chłoniaka grudkowego i rozwinęli choroby oporne na chemioterapię po transformacji do DLBCL.
4. Potwierdzenie dodatniego wyniku CD19 lub CD20 za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej;
5. Zgodnie ze wstępną oceną, oceną stopnia zaawansowania i odpowiedzi na leczenie chłoniaków Hodgkina i nieziarniczych — Klasyfikacja Lugano (2014), istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana wyjściowa;
6. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni;
7. stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), który podczas badania przesiewowego wynosi 0 lub 1;

8. Odpowiednia funkcja narządów:

   Czynność nerek zdefiniowana jako:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) lub;
   • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2;

   Czynność wątroby zdefiniowana jako:

   • ALT≤ 5 × górna granica normy (GGN) dla wieku oraz;
   • bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta; pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta można włączyć, jeśli ich stężenie bilirubiny całkowitej wynosi ≤ 3,0 × ULN, a bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 × ULN.

   Musi mieć minimalny poziom rezerwy płucnej określony jako duszność ≤ stopnia 1 i wysycenie krwi tlenem > 91% w powietrzu pokojowym;

9. stabilna hemodynamicznie i frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% potwierdzona badaniem echokardiograficznym lub wielobramkową angiografią radionuklidową (MUGA);

10. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego bez transfuzji definiowana jako:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1×10^9 /L;
    • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥0,3 × 10^9 /L;
    • płytki krwi ≥50×10^9 /L;
    • Hemoglobina > 8,0 g/dl;
11. Musi mieć zaakceptowany do produkcji produkt aferezy niezmobilizowanych komórek lub komórek pobranych z krwi obwodowej

12. Osoby stosujące następujące leki powinny spełniać następujące kryteria:

    • Steroidy: Terapeutyczne dawki steroidów należy przerwać na 2 tygodnie przed infuzją A-02. Dopuszczalne są jednak następujące fizjologiczne dawki zastępcze steroidów: < 6 - 12 mg/m^2/dobę hydrokortyzonu lub ekwiwalentu;
    • Immunosupresja: Należy odstawić wszelkie leki immunosupresyjne ≥ 4 tygodnie przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
    • Terapia antyproliferacyjna inna niż chemioterapia wstępna w ciągu 2 tygodni od infuzji A-02;
    • Leczenie związane z przeciwciałami CD20 należy przerwać w ciągu 4 tygodni od infuzji A-02 lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
    • Profilaktykę chorób OUN należy przerwać > 1 tydzień przed infuzją A-02 (np. dooponowy metotreksat);
13. Badacz uznał, że pacjent wyzdrowiał z toksyczności poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego do stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem szczególnego stopnia toksyczności 2 lub niższego, którego nie można przywrócić w krótkim czasie, takiego jak wypadanie włosów), nadającego się do obróbka wstępna. Chemioterapia i leczenie komórek CAR-T;
14. Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po infuzji A-02 i do momentu, gdy w dwóch kolejnych testach metodą PCR nie będzie już obecności komórek CAR-T.

Kryteria wyłączenia:

1. Uprzednie leczenie jakąkolwiek terapią komórkową przed podpisaniem formularza świadomej zgody, w tym terapią CAR-T;
2. Pacjenci z wykrywalnymi komórkami złośliwymi płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutami do mózgu lub z chłoniakiem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie lub pierwotnym chłoniakiem OUN;
3. Pacjenci z inwazją jąder, w tym ci, którzy mieli resekcję jąder;
4. Pacjenci z obecną lub wcześniejszą chorobą ośrodkowego układu nerwowego, taką jak drgawki, niedokrwienie/krwotok mózgu, demencja, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna obejmująca ośrodkowy układ nerwowy;
5. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT); lub odpowiednie i wyrażające zgodę na autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (ASCT);
6. Chemioterapia inna niż chemioterapia limfodeplecyjna w ciągu 2 tygodni od wlewu A-02;
7. Pacjenci leczeni doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi w ciągu 1 tygodnia od infuzji A-02;
8. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od infuzji A-02;
9. badanego produktu leczniczego w ciągu ostatnich 30 dni przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
10. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B z wartością wykrywalności DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV RNA dodatni)
11. Podmioty dodatnie pod względem przeciwciał przeciwko HIV lub przeciwciał przeciw treponema pallidum;
12. Niekontrolowane ostre, zagrażające życiu zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (np. dodatni wynik posiewu krwi ≤ 72 godziny przed infuzją A-02)
13. niestabilna dusznica bolesna i/lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody;

14. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

    • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed podpisaniem formularza świadomej zgody wymagane jest odpowiednie wygojenie się rany);
    • Rak in situ szyjki macicy lub piersi, leczony leczniczo i bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed podpisaniem formularza świadomej zgody;
    • Pierwotny nowotwór, który został całkowicie usunięty iw całkowitej remisji przez ≥ 5 lat;
15. Kobiety w ciąży lub karmiące (kobiety w wieku rozrodczym miały pozytywny wynik testu na ciążę w okresie przesiewowym);
16. Zaburzenia rytmu serca niekontrolowane postępowaniem medycznym;
17. Pacjenci z aktywnymi neurologicznymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zapalnymi (np. zespół Guillain-Barre, stwardnienie zanikowe boczne);
18. Inne warunki, które według badacza nie powinny być uwzględnione w tym badaniu klinicznym, takie jak słaba zgodność.