Bezpečnost autologních humanizovaných anti-CD19 a anti-CD20 duálně specifických CAR-T buněk u dospělých pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (A-02)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt nebo jeho zákonní zástupci musí podepsat formulář informovaného souhlasu schválený Institucionálním etickým výborem (IEC) před jakýmkoliv screeningovým řízením;

2. Jedinci ve věku 18 let nebo starší s relabujícím nebo refrakterním DLBCL (primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom a transformovaný folikulární lymfom včetně), z nichž refrakterní jsou definováni jako:

   Nemáte žádnou odpověď na nedávnou léčbu, včetně:

   • Nejlepší odpovědí na léčebný režim je progresivní onemocnění (PD), popř
   • stabilní onemocnění (SD), které přetrvávalo méně než 6 měsíců po poslední léčbě, popř

   • není vhodné pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (ASCT) nebo ASCT refrakterní, včetně:

     • progresivní onemocnění po ASCT nebo relaps do 12 měsíců (relaps musí být potvrzen biopsií), popř
     • Pokud je po ASCT podána nápravná léčba, pacient nesmí mít žádnou odpověď nebo relaps po poslední léčbě.

3. Subjekty, které dříve podstoupily léčbu ≥ 2 liniemi, a zahrnující alespoň:

   • anti-CD20 monoklonální protilátka (rituximab), pokud není CD20 negativní;
   • Chemoterapeutický režim obsahující antracykliny;
   • Pacienti s DLBCL, kteří se transformovali z folikulárního lymfomu, museli již dříve dostávat chemoterapii folikulárního lymfomu a po transformaci na DLBCL se u nich rozvinula onemocnění odolná vůči chemoterapii.
4. Potvrzení pozitivity CD19 nebo CD20 pomocí imunohistochemie nebo průtokové cytometrie;
5. Podle počátečního hodnocení, stagingu a hodnocení odpovědi Hodgkinova a non-Hodgkinova lymfomu – Lugano Classification (2014), existuje alespoň jedna měřitelná léze na začátku studie;
6. Očekávaná délka života ≥12 týdnů;
7. stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), který je při screeningu buď 0, nebo 1;

8. Přiměřená funkce orgánů:

   Renální funkce definovaná jako:

   • sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), nebo;
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2；

   Funkce jater definovaná jako:

   • ALT≤ 5 × horní hranice normálu (ULN) pro věk a;
   • Celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl s výjimkou pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem; pacienti s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN.

   Musí mít minimální úroveň plicní rezervy definovanou jako dušnost ≤ 1. stupně a saturaci krve kyslíkem > 91 % na vzduchu v místnosti;

9. Hemodynamicky stabilní a ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % potvrzená echokardiogramem nebo multigovanou radionuklidovou angiografií (MUGA);

10. Přiměřená rezerva kostní dřeně bez transfuzí definovaná jako:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1×10^9 /L；
    • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥0,3×10^9 /l；
    • krevní destičky ≥50x10^9/l;
    • Hemoglobin > 8,0 g/dl;
11. Musí mít produkt aferézy nemobilizovaných buněk nebo buněk odebraných z periferní krve přijatý k výrobě

12. Subjekty, které užívají následující léky, by měly splňovat následující kritéria:

    • Steroidy: Terapeutické dávky steroidů musí být ukončeny 2 týdny před infuzí A-02. Jsou však povoleny následující fyziologické substituční dávky steroidů: < 6 - 12 mg/m^2/den hydrokortison nebo ekvivalent;
    • Imunosuprese: Jakákoli imunosupresivní léčba musí být ukončena ≥ 4 týdny před podepsáním formuláře informovaného souhlasu;
    • Antiproliferativní terapie jiná než chemoterapie před léčbou během 2 týdnů po infuzi A-02;
    • Léčba související s protilátkou CD20 musí být přerušena do 4 týdnů od infuze A-02 nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší);
    • Profylaxe onemocnění CNS musí být ukončena > 1 týden před infuzí A-02 (např. intratekální methotrexát);
13. Zkoušející usoudil, že subjekt se zotavil z toxicity předchozí protinádorové léčby na stupeň 1 nebo nižší (kromě toxicity zvláštního stupně 2 nebo nižší, kterou nelze obnovit v krátkém časovém období, jako je vypadávání vlasů), vhodné pro předúprava. Chemoterapie a léčba CAR-T buněk;
14. Ženy ve fertilním věku a všichni muži musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi A-02 a do doby, kdy již nebudou přítomny CAR-T buňky pomocí PCR ve dvou po sobě jdoucích testech.

Kritéria vyloučení:

1. předchozí léčba jakoukoli buněčnou terapií před podepsáním formuláře informovaného souhlasu, včetně terapie CAR-T;
2. Subjekty s detekovatelnými maligními buňkami mozkomíšního moku nebo mozkovými metastázami nebo s anamnézou lymfomu centrálního nervového systému (CNS) nebo primárního lymfomu CNS;
3. Subjekty s testikulární invazí, včetně těch, kteří podstoupili testikulární resekci;
4. Subjekty se současnou nebo předchozí anamnézou onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou záchvaty, cerebrální ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění zahrnující centrální nervový systém;
5. Subjekty, které dříve dostaly alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT); nebo vhodné a souhlasné s autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk (ASCT);
6. Chemoterapie jiná než lymfodepleční chemoterapie do 2 týdnů po infuzi A-02;
7. Pacienti na perorální antikoagulační léčbě do 1 týdne po infuzi A-02;
8. předchozí radiační terapie během 2 týdnů po infuzi A-02;
9. hodnocený léčivý přípravek během posledních 30 dnů před podpisem formuláře informovaného souhlasu;
10. Subjekty s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B s detekční hodnotou DNA viru hepatitidy B > 1000 kopií/ml) nebo hepatitidou C (pozitivní HCV RNA)
11. Subjekty pozitivní na HIV protilátku nebo protilátku proti treponema pallidum;
12. Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce (např. pozitivní hemokultura ≤ 72 hodin před infuzí A-02)
13. Nestabilní angina pectoris a/nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před podpisem formuláře informovaného souhlasu;

14. Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

    • Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (před podepsáním informovaného souhlasu je vyžadováno adekvátní hojení ran);
    • Karcinom děložního čípku nebo prsu in situ, léčený kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 3 let před podpisem formuláře informovaného souhlasu;
    • Primární malignita, která byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let;
15. Těhotné nebo kojící ženy (ženy ve fertilním věku byly pozitivně testovány na těhotenství během období screeningu);
16. Srdeční arytmie nekontrolovaná lékařskou léčbou;
17. Subjekty s aktivními neurologickými autoimunitními nebo zánětlivými poruchami (např. syndrom Guillain Barre, amyotrofická laterální skleróza);
18. Další stavy, o kterých se zkoušející domnívá, že by neměl být zahrnut do tohoto klinického hodnocení, jako je špatná compliance.