Sikkerhet for autologe humaniserte anti-CD19 og anti-CD20 doble spesifikke CAR-T-celler hos voksne pasienter med diffust stort B-cellet lymfom (A-02)

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonen eller hennes/hennes juridiske verge(r) må signere skjemaet for informert samtykke som er godkjent av den institusjonelle etiske komiteen (IEC) før eventuelle screeningprosedyrer;

2. Personer i alderen 18 år eller eldre med residiverende eller refraktær DLBCL (primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom og transformert follikulært lymfom inkludert), hvorav refraktær er definert som:

   Har ingen respons på den nylige behandlingen inkludert:

   • Den beste responsen på behandlingsregimet er progressiv sykdom (PD), eller
   • stabil sykdom (SD) som vedvarte mindre enn 6 måneder etter siste behandling, eller

   • ikke egnet for autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT), eller ASCT refraktær, inkludert:

     • progressiv sykdom etter ASCT eller tilbakefall innen 12 måneder (tilbakefall må bekreftes ved biopsi), eller
     • Dersom det gis avhjelpende behandling etter ASCT, skal forsøkspersonen ikke ha respons eller tilbakefall etter siste behandling.

3. Forsøkspersoner som tidligere har mottatt ≥2 linjers behandling, og som minst inkluderer:

   • Anti-CD20 monoklonalt antistoff (rituximab), med mindre CD20 er negativ;
   • Et kjemoterapiregime som inneholder antracykliner;
   • DLBCL-pasientene som transformerte fra follikulært lymfom må tidligere ha fått kjemoterapi for follikulært lymfom og har utviklet kjemoterapi-refraktære sykdommer etter transformasjon til DLBCL.
4. Bekreftelse for enten CD19- eller CD20-positivitet ved bruk av immunhistokjemi eller flowcytometri;
5. I henhold til den innledende evalueringen, iscenesettelsen og responsvurderingen av Hodgkins og non-Hodgkins lymfom - Lugano Classification (2014), er det minst én målbar lesjon ved baseline;
6. Forventet levealder ≥12 uker;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus som er enten 0 eller 1 ved screening;

8. Tilstrekkelig organfunksjon:

   Nyrefunksjon definert som:

   • Et serumkreatinin på ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN), eller;
   • Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2;

   Leverfunksjon definert som:

   • ALT≤ 5 × øvre normalgrense (ULN) for alder, og;
   • Total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med unntak av pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom; Pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom kan inkluderes hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 × ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN.

   Må ha et minimumsnivå av lungereserve definert som ≤ Grad 1 dyspné og oksygenmetning i blodet > 91 % på romluft;

9. Hemodynamisk stabil og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 % bekreftet ved ekkokardiogram eller Multigated Radionuclid Angiography (MUGA);

10. Tilstrekkelig benmargsreserve uten transfusjoner definert som:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1×10^9 /L；
    • Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥0,3×10^9 /L；
    • Blodplater ≥50×10^9/L;
    • Hemoglobin > 8,0 g/dl;
11. Må ha et afereseprodukt av ikke-mobiliserte celler eller perifert blod høstede celler akseptert for produksjon

12. Personer som bruker følgende legemidler bør oppfylle følgende kriterier:

    • Steroider: Terapeutiske doser av steroider må stoppes 2 uker før A-02 infusjon. Imidlertid er følgende fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt: < 6 - 12 mg/m^2/dag hydrokortison eller tilsvarende;
    • Immunsuppresjon: All immunsuppressiv medisin må stoppes ≥ 4 uker før undertegning av informert samtykkeskjema;
    • Annen antiproliferativ terapi enn kjemoterapi før behandling innen 2 uker etter A-02-infusjon;
    • CD20-antistoffrelatert behandling må avbrytes innen 4 uker etter A-02-infusjon eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst);
    • CNS-sykdomsprofylakse må stoppes > 1 uke før A-02-infusjon (f. intratekal metotreksat);
13. Etterforskeren bedømte at forsøkspersonen kom seg etter toksisiteten til den forrige antitumorbehandlingen til grad 1 eller lavere (bortsett fra spesiell grad 2 eller under toksisitet som ikke kan gjenopprettes i løpet av kort tid, for eksempel hårtap), egnet for forbehandling. Kjemoterapi og behandling av CAR-T-celler;
14. Kvinner i fertil alder og alle mannlige forsøkspersoner må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i minst 12 måneder etter A-02-infusjon og inntil CAR-T-celler ikke lenger er tilstede ved PCR i to påfølgende tester.

Ekskluderingskriterier:

1. Forutgående behandling med hvilken som helst celleterapi før du signerer skjemaet for informert samtykke, inkludert CAR-T-terapi;
2. Personer med påvisbare cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser, eller med en historie med sentralnervesystem (CNS) lymfom eller primær CNS lymfom;
3. Personer med testikkelinvasjon, inkludert de som har hatt testikkelreseksjon;
4. Personer med nåværende eller tidligere sykdommer i sentralnervesystemet, slik som anfall, cerebral iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom som involverer sentralnervesystemet;
5. Personer som tidligere har mottatt allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT); eller egnet og samtykkende til autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT);
6. Annen kjemoterapi enn lymfodepletterende kjemoterapi innen 2 uker etter A-02-infusjon;
7. Pasienter på oral antikoagulasjonsbehandling innen 1 uke etter A-02-infusjon;
8. Tidligere strålebehandling innen 2 uker etter A-02-infusjon;
9. Undersøkelsesmedisin innen de siste 30 dagene før du signerer skjemaet for informert samtykke;
10. Personer med aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B-overflateantigenpositiv, eller hepatitt B-kjerneantistoffpositiv med hepatitt B-virus-DNA-deteksjonsverdi > 1000 kopier/ml) eller hepatitt C (HCV RNA-positiv)
11. Personer som er positive for HIV-antistoff eller treponema pallidum-antistoff;
12. Ukontrollert akutt livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjon (f. blodkultur positiv ≤ 72 timer før A-02 infusjon)
13. Ustabil angina og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før du signerer skjemaet for informert samtykke;

14. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

    • Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før du signerer skjemaet for informert samtykke);
    • In situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten tegn på gjentakelse i minst 3 år før du signerer skjemaet for informert samtykke;
    • En primær malignitet som er fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i ≥ 5 år;
15. Gravide eller ammende kvinner (kvinner i fertil alder ble testet positivt for graviditet under screeningsperioden);
16. Hjertearytmi ikke kontrollert med medisinsk behandling;
17. Personer med aktive nevrologiske autoimmune eller inflammatoriske lidelser (f. Guillain Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose);
18. Andre forhold som etterforskeren mener han/hun ikke bør inkluderes i denne kliniske studien, for eksempel dårlig etterlevelse.