Безопасность аутологичных гуманизированных CAR-T-клеток анти-CD19 и анти-CD20 с двойной специфичностью у взрослых пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (A-02)

Критерии включения:

1. Субъект или ее/его законный(ые) опекун(ы) должны подписать форму информированного согласия, одобренную Институциональным комитетом по этике (IEC) до любых процедур скрининга;

2. Субъекты в возрасте 18 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ (включая первичную крупноклеточную В-клеточную лимфому средостения и трансформированную фолликулярную лимфому), из которых рефрактерность определяется как:

   Не имеют ответа на недавнее лечение, включая:

   • Лучшим ответом на схему лечения является прогрессирование заболевания (PD) или
   • стабильное заболевание (SD), которое сохранялось менее 6 месяцев после последнего лечения, или

   • не подходит для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ASCT) или рефрактерной ASCT, в том числе:

     • прогрессирующее заболевание после АТСК или рецидив в течение 12 месяцев (рецидив должен быть подтвержден биопсией), или
     • Если лечебное лечение проводится после ASCT, у субъекта не должно быть ответа или рецидива после последнего лечения.

3. Субъекты, которые ранее получали лечение ≥2 линий, и по крайней мере в том числе:

   • Моноклональное антитело к CD20 (ритуксимаб), если CD20 отрицательный;
   • Схема химиотерапии, содержащая антрациклины;
   • Пациенты с ДВККЛ, трансформировавшиеся из фолликулярной лимфомы, должны были ранее получать химиотерапию по поводу фолликулярной лимфомы, и у них после трансформации в ДВККЛ развились резистентные к химиотерапии заболевания.
4. Подтверждение положительности CD19 или CD20 с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии;
5. Согласно первоначальной оценке, оценке стадии и ответа лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы — Классификация Лугано (2014 г.), на исходном уровне имеется по крайней мере одно измеримое поражение;
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель;
7. статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), который равен 0 или 1 при скрининге;

8. Адекватная функция органов:

   Функция почек определяется как:

   • Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​× Верхний предел нормы (ВГН) или;
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м2;

   Функция печени определяется как:

   • АЛТ ≤ 5 × верхняя граница нормы (ВГН) для возраста и;
   • Общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта; пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта могут быть включены, если их общий билирубин ≤ 3,0 × ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН.

   Должен иметь минимальный уровень легочного резерва, определяемый как одышка ≤ 1 степени и насыщение крови кислородом> 91% на комнатном воздухе;

9. Гемодинамически стабильная и фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%, подтвержденная эхокардиограммой или многоканальной радионуклидной ангиографией (MUGA);

10. Адекватный резерв костного мозга без трансфузий определяется как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >1×10^9/л；
    • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥0,3×10^9/л;
    • Тромбоциты ≥50×10^9/л;
    • гемоглобин > 8,0 г/дл;
11. Должен быть принят к производству продукт афереза ​​немобилизованных клеток или клеток, полученных из периферической крови.

12. Субъекты, которые используют следующие препараты, должны соответствовать следующим критериям:

    • Стероиды: прием терапевтических доз стероидов необходимо прекратить за 2 недели до инфузии А-02. Однако разрешены следующие физиологические заместительные дозы стероидов: < 6 - 12 мг/м^2/день гидрокортизона или эквивалент;
    • Иммуносупрессия: прием любых иммунодепрессантов необходимо прекратить за ≥ 4 недель до подписания формы информированного согласия;
    • Антипролиферативную терапию, кроме химиотерапии перед лечением, в течение 2 недель после инфузии А-02;
    • Лечение, связанное с антителами к CD20, должно быть прекращено в течение 4 недель после инфузии A-02 или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше);
    • Профилактика заболеваний ЦНС должна быть прекращена более чем за 1 неделю до инфузии A-02 (например, интратекально метотрексат);
13. Исследователь пришел к выводу, что субъект оправился от токсичности предыдущего противоопухолевого лечения до степени 1 или ниже (за исключением особой токсичности степени 2 или ниже, которая не может быть устранена за короткий период времени, например выпадение волос), что подходит для предварительная обработка. Химиотерапия и лечение CAR-T-клеток;
14. Женщины детородного возраста и все мужчины должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение не менее 12 месяцев после инфузии A-02 и до тех пор, пока CAR-T-клетки не перестанут присутствовать в ПЦР в двух последовательных тестах.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение любой клеточной терапией до подписания формы информированного согласия, включая терапию CAR-T;
2. Субъекты с обнаруживаемыми злокачественными клетками спинномозговой жидкости или метастазами в головной мозг, или с лимфомой центральной нервной системы (ЦНС) или первичной лимфомой ЦНС в анамнезе;
3. Субъекты с инвазией яичка, включая тех, у кого была резекция яичка;
4. Субъекты с текущим или предыдущим заболеванием центральной нервной системы, таким как судороги, церебральная ишемия/кровоизлияние, слабоумие, мозжечковое заболевание или любое аутоиммунное заболевание, затрагивающее центральную нервную систему;
5. Субъекты, которые ранее получили аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК); или подходит и дает согласие на трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ASCT);
6. Химиотерапия, кроме химиотерапии с лимфоистощением, в течение 2 недель после инфузии А-02;
7. Пациенты, получающие пероральную антикоагулянтную терапию в течение 1 недели после инфузии А-02;
8. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после инфузии А-02;
9. Исследуемый лекарственный препарат в течение последних 30 дней до подписания формы информированного согласия;
10. Субъекты с активным гепатитом В (определяется как положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или положительный результат на ядерное антитело к гепатиту В со значением обнаружения ДНК вируса гепатита В > 1000 копий/мл) или гепатитом С (положительный результат на РНК ВГС)
11. Субъекты, положительные на антитела к ВИЧ или антитела к бледной трепонеме;
12. Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, положительная культура крови ≤ 72 часов до инфузии A-02)
13. Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до подписания формы информированного согласия;

14. Предыдущее или одновременное злокачественное новообразование со следующими исключениями:

    • Адекватно пролеченная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома (требуется адекватное заживление раны до подписания формы информированного согласия);
    • Карцинома in situ шейки матки или молочной железы, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до подписания формы информированного согласия;
    • Первичное злокачественное новообразование, которое было полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥ 5 лет;
15. Беременные или кормящие женщины (женщины детородного возраста имели положительный результат теста на беременность во время скринингового периода);
16. Сердечная аритмия, не контролируемая медикаментозным лечением;
17. Субъекты с активными неврологическими аутоиммунными или воспалительными расстройствами (например, синдром Гийена-Барре, боковой амиотрофический склероз);
18. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, не следует включать в это клиническое исследование, например, несоблюдение режима лечения.