自体人源化抗 CD19 和抗 CD20 双特异性 CAR-T 细胞在成人弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者中的安全性 (A-02)

纳入标准：

1. 在任何筛选程序之前，受试者或其合法监护人必须签署机构伦理委员会 (IEC) 批准的知情同意书；

2. 18岁以上复发或难治性DLBCL（包括原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和转化性滤泡性淋巴瘤）受试者，其中难治性定义为：

   对最近的治疗没有反应，包括：

   • 对治疗方案的最佳反应是进行性疾病 (PD)，或
   • 在最后一次治疗后维持不到 6 个月的稳定疾病 (SD)，或

   • 不适合自体造血干细胞移植（ASCT），或 ASCT 难治，包括：

     • ASCT 后疾病进展或 12 个月内复发（复发必须通过活检确认），或
     • 如果在 ASCT 后给予补救性治疗，受试者必须在最后一次治疗后无反应或复发。

3. 既往接受过≥2线治疗的受试者，至少包括：

   • 抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗），除非CD20阴性；
   • 含有蒽环类药物的化疗方案；
   • 由滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL患者必须既往接受过滤泡性淋巴瘤的化疗，并在转化为DLBCL后发生化疗难治性疾病。
4. 使用免疫组织化学或流式细胞术确认 CD19 或 CD20 阳性；
5. 根据霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的初步评估、分期和反应评估——卢加诺分类（2014），基线时至少有一个可测量的病灶；
6. 预期寿命≥12周；
7. 筛选时东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1；

8. 足够的器官功能：

   肾功能定义为：

   • ≤1.5 × 正常上限 (ULN) 的血清肌酐，或；
   • 估计肾小球滤过率（eGFR）≥60 ml/min/1.73m2；

   肝功能定义为：

   • ALT≤ 5 × 年龄正常上限 (ULN)，并且；
   • 总胆红素≤ 2.0 mg/dl，Gilbert-Meulengracht 综合征患者除外；如果 Gilbert-Meulengracht 综合征患者的总胆红素 ≤ 3.0 × ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 × ULN，则可以纳入。

   必须具有最低水平的肺储备，定义为≤ 1 级呼吸困难和室内空气中的血氧饱和度 > 91%；

9. 血流动力学稳定且左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%，通过超声心动图或多门放射性核素血管造影 (MUGA) 证实；

10. 无需输血的充足骨髓储备定义为：

    • 中性粒细胞绝对计数（ANC）>1×10^9 /L；
    • 淋巴细胞绝对计数（ALC）≥0.3×10^9 /L；
    • 血小板≥50×10^9 /L；
    • 血红蛋白 > 8.0 克/分升；
11. 必须具有接受制造的非动员细胞或外周血采集细胞的单采术产品

12. 使用下列药物的受试者应符合以下标准：

    • 类固醇：治疗剂量的类固醇必须在 A-02 输注前 2 周停止。 但是，允许使用以下生理替代剂量的类固醇：< 6 - 12 mg/m^2/day 氢化可的松或同等剂量；
    • 免疫抑制：任何免疫抑制药物必须在签署知情同意书前 ≥ 4 周停用；
    • 在 A-02 输注后 2 周内接受除治疗前化疗以外的抗增殖治疗；
    • 必须在 A-02 输注后 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内停止 CD20 抗体相关治疗；
    • CNS 疾病预防必须在 A-02 输注前 > 1 周停止（例如 鞘内注射甲氨蝶呤）；
13. 研究者判断受试者既往抗肿瘤治疗毒性恢复至1级或以下（脱发等短时间内无法恢复的特殊2级或以下毒性除外），适合预处理。 CAR-T细胞的化疗和治疗；
14. 有生育潜力的女性和所有男性受试者必须同意在 A-02 输注后至少 12 个月内使用高效避孕方法，直到连续两次 PCR 检测不再存在 CAR-T 细胞。

排除标准：

1. 在签署知情同意书之前接受过任何细胞疗法治疗，包括CAR-T疗法；
2. 可检测到脑脊液恶性细胞或脑转移，或有中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或原发性中枢神经系统淋巴瘤病史的受试者；
3. 睾丸受侵的受试者，包括接受过睾丸切除术的受试者；
4. 当前或既往有中枢神经系统疾病病史的受试者，如癫痫发作、脑缺血/出血、痴呆、小脑疾病或涉及中枢神经系统的任​​何自身免疫性疾病；
5. 既往接受过同种异体造血干细胞移植（HSCT）的受试者；或适合并同意自体造血干细胞移植（ASCT）；
6. 在 A-02 输注后 2 周内接受淋巴细胞清除化疗以外的化疗；
7. A-02输注后1周内接受口服抗凝治疗的患者；
8. A-02 输注后 2 周内的既往放射治疗；
9. 签署知情同意书前最后 30 天内的研究性药物；
10. 活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原阳性，或乙型肝炎核心抗体阳性且乙型肝炎病毒DNA检测值>1000拷贝/毫升）或丙型肝炎（HCV RNA阳性）受试者
11. HIV抗体或梅毒螺旋体抗体阳性者；
12. 不受控制的急性危及生命的细菌、病毒或真菌感染（例如 A-02 输注前 ≤ 72 小时血培养阳性）
13. 签署知情同意书前6个月内有不稳定型心绞痛和/或心肌梗死史；

14. 既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：

    • 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（在签署知情同意书之前需要充分的伤口愈合）；
    • 宫颈或乳腺癌原位癌，在签署知情同意书前至少 3 年已接受治愈且无复发证据；
    • 已完全切除并完全缓解 ≥ 5 年的原发性恶性肿瘤；
15. 孕妇或哺乳期妇女（育龄妇女在筛查期间妊娠检测呈阳性）；
16. 医疗管理无法控制的心律失常；
17. 患有活动性神经系统自身免疫或炎症性疾病（例如 格林巴利综合征、肌萎缩侧索硬化症）；
18. 研究者认为不应纳入本临床试验的其他情况，如依从性差等。