Segurança de Células CAR-T Duplas Humanizadas Anti-CD19 e Anti-CD20 Autólogas em Pacientes Adultos com Linfoma Difuso de Células B Grandes (A-02)

Critério de inclusão:

1. O sujeito ou seu(s) responsável(is) legal(is) deve(m) assinar o termo de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Institucional (CEI) antes de qualquer procedimento de triagem;

2. Indivíduos com 18 anos ou mais com DLBCL recidivante ou refratário (linfoma mediastinal primário de grandes células B e linfoma folicular transformado incluído), dos quais refratário é definido como:

   Não tem resposta ao tratamento recente, incluindo:

   • A melhor resposta ao regime de tratamento é doença progressiva (DP), ou
   • doença estável (SD) que se manteve menos de 6 meses após o último tratamento, ou

   • não adequado para transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT) ou refratário a ASCT, incluindo:

     • doença progressiva após ASCT ou recidiva dentro de 12 meses (recaída deve ser confirmada por biópsia), ou
     • Se o tratamento corretivo for administrado após o ASCT, o sujeito não deve ter resposta ou recaída após o último tratamento.

3. Indivíduos que receberam anteriormente ≥2 linhas de tratamento e, pelo menos, incluindo:

   • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe), a menos que o CD20 seja negativo;
   • Um regime de quimioterapia contendo antraciclinas;
   • Os pacientes DLBCL que se transformaram de linfoma folicular devem ter recebido anteriormente quimioterapia para linfoma folicular e desenvolveram doenças refratárias à quimioterapia após a transformação para DLBCL.
4. Confirmação de positividade para CD19 ou CD20 usando imuno-histoquímica ou citometria de fluxo;
5. De acordo com a avaliação inicial, estadiamento e avaliação de resposta do linfoma de Hodgkin e não Hodgkin - a Classificação de Lugano (2014), há pelo menos uma lesão mensurável na linha de base;
6. Expectativa de vida ≥12 semanas;
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que é 0 ou 1 na triagem;

8. Função adequada dos órgãos:

   Função renal definida como:

   • Uma creatinina sérica de ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN), ou;
   • Taxa de Filtração Glomerular Estimada (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2;

   Função hepática definida como:

   • ALT≤ 5 × Limite Superior do Normal (LSN) para idade, e;
   • Bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht; pacientes com síndrome de Gilbert-Meulengracht podem ser incluídos se sua bilirrubina total for ≤ 3,0 × LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN.

   Deve ter um nível mínimo de reserva pulmonar definido como ≤ Grau 1 dispnéia e saturação de oxigênio no sangue > 91% em ar ambiente;

9. Hemodinamicamente estável e Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 45% confirmada por ecocardiograma ou Angiografia Multigated Radionuclídeo (MUGA);

10. Reserva adequada de medula óssea sem transfusões definida como:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1×10^9 /L；
    • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥0,3×10^9 /L;
    • Plaquetas ≥50×10^9 /L;
    • Hemoglobina > 8,0 g/dl;
11. Deve ter um produto de aférese de células não mobilizadas ou células coletadas de sangue periférico aceitas para fabricação

12. Indivíduos que usam as seguintes drogas devem atender aos seguintes critérios:

    • Esteróides: As doses terapêuticas de esteróides devem ser interrompidas 2 semanas antes da infusão de A-02. No entanto, as seguintes doses fisiológicas de reposição de esteroides são permitidas: < 6 - 12 mg/m^2/dia de hidrocortisona ou equivalente;
    • Imunossupressão: Qualquer medicação imunossupressora deve ser interrompida ≥ 4 semanas antes da assinatura do termo de consentimento informado;
    • Terapia antiproliferativa diferente da quimioterapia pré-tratamento dentro de 2 semanas após a infusão de A-02;
    • O tratamento relacionado ao anticorpo CD20 deve ser descontinuado dentro de 4 semanas após a infusão de A-02 ou 5 meias-vidas (o que for mais longo);
    • A profilaxia da doença do SNC deve ser interrompida > 1 semana antes da infusão de A-02 (p. metotrexato intratecal);
13. O investigador julgou que o sujeito se recuperou da toxicidade do tratamento antitumoral anterior para grau 1 ou inferior (exceto para toxicidade especial de grau 2 ou inferior que não pode ser recuperada em um curto período de tempo, como perda de cabelo), adequado para pré-tratamento. Quimioterapia e tratamento de células CAR-T;
14. Mulheres com potencial para engravidar e todos os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes por pelo menos 12 meses após a infusão de A-02 e até que as células CAR-T não estejam mais presentes por PCR em dois testes consecutivos.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com qualquer terapia celular antes de assinar o formulário de consentimento informado, incluindo terapia CAR-T;
2. Indivíduos com células malignas detectáveis ​​no líquido cefalorraquidiano ou metástases cerebrais, ou com histórico de linfoma do sistema nervoso central (SNC) ou linfoma primário do SNC;
3. Indivíduos com invasão testicular, incluindo aqueles que tiveram ressecção testicular;
4. Indivíduos com histórico atual ou anterior de doença do sistema nervoso central, como convulsões, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune envolvendo o sistema nervoso central;
5. Indivíduos que receberam anteriormente transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT); ou adequado e consentindo com o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (ASCT);
6. Quimioterapia diferente da quimioterapia linfodepletora dentro de 2 semanas da infusão de A-02;
7. Pacientes em terapia de anticoagulação oral dentro de 1 semana da infusão de A-02;
8. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas após a infusão de A-02;
9. Medicamento experimental nos últimos 30 dias anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;
10. Indivíduos com hepatite B ativa (definido como antígeno de superfície de hepatite B positivo, ou anticorpo de núcleo de hepatite B positivo com valor de detecção de DNA do vírus da hepatite B > 1000 cópias/ml) ou hepatite C (HCV RNA positivo)
11. Indivíduos positivos para anticorpo HIV ou anticorpo treponema pallidum;
12. Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada com risco de vida (p. hemocultura positiva ≤ 72 horas antes da infusão de A-02)
13. Angina instável e/ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido;

14. Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado (é necessária cicatrização adequada da ferida antes de assinar o termo de consentimento informado);
    • Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recidiva há pelo menos 3 anos antes de assinar o termo de consentimento informado;
    • Uma malignidade primária que foi completamente ressecada e em remissão completa por ≥ 5 anos;
15. Mulheres grávidas ou lactantes (mulheres em idade reprodutiva tiveram teste positivo para gravidez durante o período de triagem);
16. Arritmia cardíaca não controlada com tratamento médico;
17. Indivíduos com distúrbios autoimunes ou inflamatórios neurológicos ativos (por exemplo, Síndrome de Guillain Barre, Esclerose Lateral Amiotrófica);
18. Outras condições que o investigador acha que não devem ser incluídas neste ensaio clínico, como baixa adesão.