Sikkerhed ved autologe humaniserede anti-CD19 og anti-CD20 dobbeltspecifikke CAR-T-celler hos voksne patienter med diffust stort B-cellet lymfom (A-02)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen eller hendes/hendes juridiske værge(r) skal underskrive den informerede samtykkeformular, der er godkendt af den institutionelle etiske komité (IEC), før eventuelle screeningsprocedurer;

2. Personer på 18 år eller ældre med recidiverende eller refraktær DLBCL (primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom og transformeret follikulært lymfom inkluderet), hvoraf refraktær defineres som:

   Har intet svar på den seneste behandling, herunder:

   • Det bedste svar på behandlingsregimet er progressiv sygdom (PD), eller
   • stabil sygdom (SD), som varede mindre end 6 måneder efter sidste behandling, eller

   • ikke egnet til autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT) eller ASCT refraktær, herunder:

     • progressiv sygdom efter ASCT eller tilbagefald inden for 12 måneder (tilbagefald skal bekræftes ved biopsi), eller
     • Hvis afhjælpende behandling gives efter ASCT, må forsøgspersonen ikke have respons eller tilbagefald efter sidste behandling.

3. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget ≥2 linjers behandling, og som mindst inkluderer:

   • Anti-CD20 monoklonalt antistof (rituximab), medmindre CD20 er negativ;
   • En kemoterapikur indeholdende antracykliner;
   • De DLBCL-patienter, der er transformeret fra follikulært lymfom, skal tidligere have modtaget kemoterapi for follikulært lymfom og have udviklet kemoterapi-refraktære sygdomme efter transformation til DLBCL.
4. Bekræftelse for enten CD19- eller CD20-positivitet ved hjælp af immunhistokemi eller flowcytometri;
5. Ifølge den indledende evaluering, iscenesættelse og responsvurdering af Hodgkins og non-Hodgkins lymfom - Lugano Classification (2014), er der mindst én målbar læsion ved baseline;
6. Forventet levetid ≥12 uger;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus, der er enten 0 eller 1 ved screening;

8. Tilstrækkelig organfunktion:

   Nyrefunktion defineret som:

   • Et serumkreatinin på ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN), eller;
   • Estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2;

   Leverfunktion defineret som:

   • ALT≤ 5 × øvre normalgrænse (ULN) for alder, og;
   • Total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl med undtagelse af patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom; Patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er ≤ 3,0 × ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN.

   Skal have et minimumsniveau af pulmonal reserve defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og iltmætning i blodet > 91 % på rumluft;

9. Hæmodynamisk stabil og venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % bekræftet ved ekkokardiogram eller multigated radionuklid angiografi (MUGA);

10. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve uden transfusioner defineret som:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) >1×10^9/L；
    • Absolut lymfocyttal (ALC) ≥0,3×10^9/L；
    • Blodplader ≥50×10^9/L;
    • Hæmoglobin > 8,0 g/dl;
11. Skal have et afereseprodukt af ikke-mobiliserede celler eller perifert blod høstede celler accepteret til fremstilling

12. Forsøgspersoner, der bruger følgende lægemidler, skal opfylde følgende kriterier:

    • Steroider: Terapeutiske doser af steroider skal stoppes 2 uger før A-02 infusion. Dog er følgende fysiologiske erstatningsdoser af steroider tilladt: < 6 - 12 mg/m^2/dag hydrocortison eller tilsvarende;
    • Immunsuppression: Enhver immunsuppressiv medicin skal stoppes ≥ 4 uger før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring;
    • Anden antiproliferativ terapi end kemoterapi før behandling inden for 2 uger efter A-02-infusion;
    • CD20-antistofrelateret behandling skal seponeres inden for 4 uger efter A-02-infusion eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst);
    • CNS-sygdomsprofylakse skal stoppes > 1 uge før A-02-infusion (f. intratekal methotrexat);
13. Efterforskeren vurderede, at forsøgspersonen kom sig over toksiciteten af ​​den tidligere antitumorbehandling til grad 1 eller derunder (bortset fra særlig grad 2 eller under toksicitet, som ikke kan genoprettes på kort tid, såsom hårtab), velegnet til forbehandling. Kemoterapi og behandling af CAR-T-celler;
14. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder i mindst 12 måneder efter A-02-infusion, og indtil CAR-T-celler ikke længere er til stede ved PCR i to på hinanden følgende tests.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med en hvilken som helst celleterapi før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring, herunder CAR-T-terapi;
2. Personer med påviselige cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser, eller med en historie med centralnervesystem (CNS) lymfom eller primært CNS lymfom;
3. Forsøgspersoner med testikelinvasion, herunder dem, der har fået testikelresektion;
4. Personer med nuværende eller tidligere sygdom i centralnervesystemet, såsom kramper, cerebral iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom, der involverer centralnervesystemet;
5. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT); eller egnet og samtykkende til autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (ASCT);
6. Anden kemoterapi end lymfodepletterende kemoterapi inden for 2 uger efter A-02-infusion;
7. Patienter i oral antikoagulationsbehandling inden for 1 uge efter A-02-infusion;
8. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter A-02-infusion;
9. Undersøgelseslægemiddel inden for de sidste 30 dage før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring;
10. Forsøgspersoner med aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigenpositivt eller hepatitis B kerneantistofpositivt med hepatitis B virus DNA detektionsværdi > 1000 kopier/ml) eller hepatitis C (HCV RNA positiv)
11. Forsøgspersoner positive for HIV-antistof eller treponema pallidum-antistof;
12. Ukontrolleret akut livstruende bakteriel, viral eller svampeinfektion (f. blodkultur positiv ≤ 72 timer før A-02 infusion)
13. Ustabil angina og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring;

14. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

    • Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulært karcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før underskrivelse af den informerede samtykkeformular);
    • In situ carcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden tegn på gentagelse i mindst 3 år før underskrivelse af den informerede samtykkeformular;
    • En primær malignitet, som er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i ≥ 5 år;
15. Gravide eller ammende kvinder (kvinder i den fødedygtige alder blev testet positive for graviditet under screeningsperioden);
16. Hjertearytmi ikke kontrolleret med medicinsk behandling;
17. Personer med aktive neurologiske autoimmune eller inflammatoriske lidelser (f. Guillain Barres syndrom, amyotrofisk lateral sklerose);
18. Andre forhold, som investigator mener, at han/hun ikke bør inkluderes i dette kliniske forsøg, såsom dårlig compliance.