Veiligheid van autologe gehumaniseerde anti-CD19- en anti-CD20-dubbelspecifieke CAR-T-cellen bij volwassen patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (A-02)

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon of haar/zijn wettelijke voogd(en) moeten het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen dat is goedgekeurd door de Institutional Ethics Committee (IEC) voorafgaand aan eventuele screeningprocedures;

2. Proefpersonen van 18 jaar of ouder met gerecidiveerd of refractair DLBCL (inclusief primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom en getransformeerd folliculair lymfoom), waarvan refractair wordt gedefinieerd als:

   Heb geen reactie op de recente behandeling, waaronder:

   • De beste reactie op het behandelingsregime is progressieve ziekte (PD), of
   • stabiele ziekte (SD) die minder dan 6 maanden na de laatste behandeling aanhield, of

   • niet geschikt voor autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT) of ASCT-refractair, waaronder:

     • progressieve ziekte na ASCT of terugval binnen 12 maanden (terugval moet worden bevestigd door biopsie), of
     • Als na ASCT een remediërende behandeling wordt gegeven, moet de proefpersoon na de laatste behandeling geen respons of terugval hebben.

3. Proefpersonen die eerder een behandeling met ≥ 2 regels hebben ondergaan, en in ieder geval inclusief:

   • Anti-CD20 monoklonaal antilichaam (rituximab), tenzij de CD20 negatief is;
   • Een chemotherapieregime met antracyclines;
   • De DLBCL-patiënten die van folliculair lymfoom zijn getransformeerd, moeten eerder chemotherapie voor folliculair lymfoom hebben gekregen en na transformatie naar DLBCL chemotherapie-refractaire ziekten hebben ontwikkeld.
4. Bevestiging voor CD19- of CD20-positiviteit met behulp van immunohistochemie of flowcytometrie;
5. Volgens de initiële evaluatie, stadiëring en responsbeoordeling van Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom - de Lugano-classificatie (2014), is er bij baseline ten minste één meetbare laesie;
6. Levensverwachting ≥12 weken;
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus die 0 of 1 is bij screening;

8. Adequate orgaanfunctie:

   Nierfunctie gedefinieerd als:

   • Een serumcreatinine van ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN), of;
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 ml/min/1.73m2;

   Leverfunctie gedefinieerd als:

   • ALT≤ 5 × bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd, en;
   • Totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht; patiënten met het syndroom van Gilbert-Meulengracht kunnen worden opgenomen als hun totale bilirubine ≤ 3,0 × ULN en directe bilirubine ≤ 1,5 × ULN is.

   Moet een minimaal niveau van pulmonale reserve hebben, gedefinieerd als ≤ Graad 1 dyspnoe en bloedzuurstofverzadiging > 91% op kamerlucht;

9. Hemodynamisch stabiel en linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% bevestigd door echocardiogram of multigated radionuclide-angiografie (MUGA);

10. Adequate beenmergreserve zonder transfusies gedefinieerd als:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1×10^9 /L;
    • Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥0,3×10^9 /L;
    • Bloedplaatjes ≥50×10^9 /L;
    • Hemoglobine > 8,0 g/dl;
11. Moet een afereseproduct hebben van niet-gemobiliseerde cellen of perifere bloedgeoogste cellen die zijn geaccepteerd voor productie

12. Onderwerpen die de volgende medicijnen gebruiken, moeten aan de volgende criteria voldoen:

    • Steroïden: Therapeutische doses steroïden moeten 2 weken voorafgaand aan de A-02-infusie worden stopgezet. De volgende fysiologische vervangende doses steroïden zijn echter toegestaan: < 6 - 12 mg/m^2/dag hydrocortison of equivalent;
    • Immunosuppressie: Elke immunosuppressieve medicatie moet ≥ 4 weken voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier worden stopgezet;
    • Antiproliferatieve therapie anders dan chemotherapie vóór de behandeling binnen 2 weken na A-02-infusie;
    • CD20-antilichaamgerelateerde behandeling moet worden stopgezet binnen 4 weken na A-02-infusie of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is);
    • Profylaxe van CZS-ziekte moet worden gestopt > 1 week voorafgaand aan de A-02-infusie (bijv. intrathecaal methotrexaat);
13. De onderzoeker oordeelde dat de proefpersoon herstelde van de toxiciteit van de vorige antitumorbehandeling tot graad 1 of lager (behalve speciale graad 2 of lagere toxiciteit die niet in korte tijd kan worden hersteld, zoals haaruitval), geschikt voor voorbehandeling. Chemotherapie en behandeling van CAR-T-cellen;
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en alle mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende ten minste 12 maanden na A-02-infusie en totdat CAR-T-cellen niet langer aanwezig zijn door middel van PCR bij twee opeenvolgende tests.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met eventuele celtherapie vóór ondertekening van het toestemmingsformulier, inclusief CAR-T-therapie;
2. Proefpersonen met detecteerbare maligne cellen in het hersenvocht of hersenmetastasen, of met een voorgeschiedenis van lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS) of primair CZS-lymfoom;
3. Onderwerpen met testiculaire invasie, inclusief degenen die testiculaire resectie hebben gehad;
4. Proefpersonen met huidige of voorgeschiedenis van een ziekte van het centrale zenuwstelsel, zoals epileptische aanvallen, cerebrale ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is;
5. Proefpersonen die eerder een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan; of geschikt en instemmend met autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (ASCT);
6. Chemotherapie anders dan chemotherapie voor lymfodepletie binnen 2 weken na A-02-infusie;
7. Patiënten op orale antistollingstherapie binnen 1 week na A-02-infusie;
8. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na A-02-infusie;
9. Geneesmiddel voor onderzoek binnen de laatste 30 dagen voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier;
10. Proefpersonen met actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief, of hepatitis B-kernantilichaampositief met hepatitis B-virus-DNA-detectiewaarde > 1000 kopieën/ml) of hepatitis C (HCV RNA-positief)
11. Proefpersonen positief voor HIV-antilichaam of treponema pallidum-antilichaam;
12. Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie (bijv. bloedkweek positief ≤ 72 uur voorafgaand aan A-02 infusie)
13. Instabiele angina pectoris en/of hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van het toestemmingsformulier;

14. Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:

    • Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan ondertekening van het toestemmingsformulier);
    • In situ carcinoom van de baarmoederhals of borst, curatief behandeld en zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan ondertekening van het toestemmingsformulier;
    • Een primaire maligniteit die volledig is gereseceerd en in volledige remissie is sinds ≥ 5 jaar;
15. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (vrouwen in de vruchtbare leeftijd werden tijdens de screeningperiode positief getest op zwangerschap);
16. Hartritmestoornissen niet onder controle met medische behandeling;
17. Proefpersonen met actieve neurologische auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (bijv. syndroom van Guillain Barre, amyotrofische laterale sclerose);
18. Andere aandoeningen waarvan de onderzoeker denkt dat hij/zij niet in deze klinische proef moet worden opgenomen, zoals slechte therapietrouw.