Sicherheit von autologen humanisierten Anti-CD19- und Anti-CD20-Zweifach-spezifischen CAR-T-Zellen bei erwachsenen Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (A-02)

Einschlusskriterien:

1. Der Proband oder sein/sein Erziehungsberechtigter muss vor jedem Screening-Verfahren die vom Institutional Ethics Committee (IEC) genehmigte Einverständniserklärung unterschreiben;

2. Personen ab 18 Jahren mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL (primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und transformiertes follikuläres Lymphom eingeschlossen), von denen refraktär definiert ist als:

   Keine Reaktion auf die kürzlich durchgeführte Behandlung, einschließlich:

   • Das beste Ansprechen auf das Behandlungsschema ist eine fortschreitende Erkrankung (PD) oder
   • stabile Krankheit (SD), die weniger als 6 Monate nach der letzten Behandlung anhielt, oder

   • nicht geeignet für die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) oder ASCT-refraktär, einschließlich:

     • Fortschreitende Erkrankung nach ASCT oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten (Rezidiv muss durch Biopsie bestätigt werden) oder
     • Wenn nach der ASCT eine Heilbehandlung durchgeführt wird, darf der Proband nach der letzten Behandlung keine Reaktion oder einen Rückfall zeigen.

3. Probanden, die zuvor eine Behandlung mit ≥2 Linien erhalten haben und mindestens Folgendes umfassen:

   • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), es sei denn, CD20 negativ;
   • Eine Chemotherapie, die Anthrazykline enthält;
   • Die DLBCL-Patienten, die sich von einem follikulären Lymphom transformiert haben, müssen zuvor eine Chemotherapie für ein follikuläres Lymphom erhalten haben und nach der Transformation zu einem DLBCL Chemotherapie-refraktäre Erkrankungen entwickelt haben.
4. Bestätigung entweder für CD19- oder CD20-Positivität mittels Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie;
5. Gemäß der Erstbewertung, Einstufung und Beurteilung des Ansprechens von Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen – der Lugano-Klassifikation (2014) – gibt es zu Studienbeginn mindestens eine messbare Läsion;
6. Lebenserwartung ≥12 Wochen;
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), der beim Screening entweder 0 oder 1 ist;

8. Ausreichende Organfunktion:

   Nierenfunktion definiert als:

   • Ein Serum-Kreatinin von ≤1,5 ​​× Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder;
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2；

   Leberfunktion definiert als:

   • ALT ≤ 5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) für das Alter und;
   • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom; Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN und ihr direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN beträgt.

   Muss ein Mindestmaß an pulmonaler Reserve aufweisen, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Blutsauerstoffsättigung > 91 % in Raumluft;

9. Hämodynamisch stabil und Ejektionsfraktion des linken Ventrikels (LVEF) ≥ 45 %, bestätigt durch Echokardiogramm oder Multigated Radionuclid Angiography (MUGA);

10. Angemessene Knochenmarkreserve ohne Transfusionen definiert als:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >1×10^9/L；
    • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥0,3×10^9/L；
    • Blutplättchen ≥50×10^9/l;
    • Hämoglobin > 8,0 g/dl;
11. Muss ein Aphereseprodukt aus nicht mobilisierten Zellen oder aus peripherem Blut entnommenen Zellen haben, die für die Herstellung zugelassen sind

12. Patienten, die die folgenden Medikamente verwenden, sollten die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Steroide: Therapeutische Dosen von Steroiden müssen 2 Wochen vor der Infusion von A-02 abgesetzt werden. Die folgenden physiologischen Ersatzdosen von Steroiden sind jedoch zulässig: < 6 - 12 mg/m^2/Tag Hydrocortison oder Äquivalent;
    • Immunsuppression: Jede immunsuppressive Medikation muss ≥ 4 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung abgesetzt werden;
    • Andere antiproliferative Therapie als Chemotherapie vor der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nach A-02-Infusion;
    • Die CD20-Antikörper-bezogene Behandlung muss innerhalb von 4 Wochen nach der A-02-Infusion oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) abgebrochen werden;
    • Die Prophylaxe von ZNS-Erkrankungen muss > 1 Woche vor der A-02-Infusion beendet werden (z. intrathekales Methotrexat);
13. Der Prüfarzt beurteilte, dass sich die Person von der Toxizität der vorherigen Antitumorbehandlung auf Grad 1 oder darunter erholte (mit Ausnahme einer speziellen Toxizität von Grad 2 oder darunter, die nicht in kurzer Zeit wiederhergestellt werden kann, wie z. B. Haarausfall), geeignet für Vorbehandlung. Chemotherapie und Behandlung von CAR-T-Zellen;
14. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Probanden müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden für mindestens 12 Monate nach der A-02-Infusion und bis keine CAR-T-Zellen mehr durch PCR in zwei aufeinanderfolgenden Tests vorhanden sind, anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit irgendeiner Zelltherapie vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, einschließlich CAR-T-Therapie;
2. Patienten mit nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen oder mit einer Vorgeschichte von Lymphomen des Zentralnervensystems (ZNS) oder primären ZNS-Lymphomen;
3. Patienten mit Hodeninvasion, einschließlich derjenigen, die eine Hodenresektion hatten;
4. Patienten mit aktueller oder früherer Erkrankung des zentralen Nervensystems, wie z. B. Anfällen, zerebraler Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft;
5. Patienten, die zuvor eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten haben; oder geeignet und einverstanden mit einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (ASCT);
6. Andere Chemotherapie als lymphodepletierende Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen nach A-02-Infusion;
7. Patienten unter oraler Antikoagulationstherapie innerhalb von 1 Woche nach A-02-Infusion;
8. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach A-02-Infusion;
9. Prüfpräparat innerhalb der letzten 30 Tage vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
10. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv mit Hepatitis-B-Virus-DNA-Nachweiswert > 1000 Kopien/ml) oder Hepatitis C (HCV-RNA-positiv)
11. Probanden, die positiv für HIV-Antikörper oder Treponema-pallidum-Antikörper sind;
12. Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion (z. Blutkultur positiv ≤ 72 Stunden vor der A-02-Infusion)
13. Instabile Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;

14. Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

    • Angemessen behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (eine angemessene Wundheilung ist vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung erforderlich);
    • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, kurativ behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 3 Jahre vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
    • Eine primäre Malignität, die vollständig reseziert wurde und sich seit ≥ 5 Jahren in vollständiger Remission befindet;
15. Schwangere oder stillende Frauen (Frauen im gebärfähigen Alter wurden während des Untersuchungszeitraums positiv auf Schwangerschaft getestet);
16. Herzrhythmusstörungen, die nicht mit medizinischer Behandlung kontrolliert werden;
17. Patienten mit aktiven neurologischen Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen (z. Guillain-Barre-Syndrom, Amyotrophe Lateralsklerose);
18. Andere Bedingungen, von denen der Prüfer glaubt, dass er/sie nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden sollte, wie z. B. schlechte Compliance.