Autologisten humanisoitujen anti-CD19- ja anti-CD20-kaksoisspesifisten CAR-T-solujen turvallisuus aikuispotilailla, joilla on diffuusi suuri B-soluinen lymfooma (A-02)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavan tai hänen laillisen huoltajansa on allekirjoitettava Institutional Ethics Committeen (IEC) hyväksymä tietoinen suostumuslomake ennen seulontatoimenpiteitä.

2. 18-vuotiaat tai vanhemmat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen DLBCL (primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma ja transformoitunut follikulaarinen lymfooma mukaan lukien), joista refraktaarinen määritellään seuraavasti:

   Sinulla ei ole vastetta viimeaikaiseen hoitoon, mukaan lukien:

   • Paras vaste hoito-ohjelmaan on progressiivinen sairaus (PD) tai
   • stabiili sairaus (SD), joka jatkui alle 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen, tai

   • ei sovellu autologiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (ASCT) tai ASCT-resistenttiin, mukaan lukien:

     • etenevä sairaus ASCT:n jälkeen tai uusiutuminen 12 kuukauden sisällä (relapsi on vahvistettava biopsialla) tai
     • Jos korjaavaa hoitoa annetaan ASCT:n jälkeen, potilaalla ei saa olla vastetta tai uusiutumista viimeisen hoidon jälkeen.

3. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet ≥ 2 hoitolinjaa, ja mukaan lukien ainakin:

   • Anti-CD20 monoklonaalinen vasta-aine (rituksimabi), ellei CD20-negatiivinen;
   • Kemoterapia-ohjelma, joka sisältää antrasykliinejä;
   • Follikulaarisesta lymfoomasta transformoituneiden DLBCL-potilaiden on täytynyt olla aiemmin saanut kemoterapiaa follikulaariseen lymfoomaan ja heillä on kehittynyt kemoterapiaresistenttejä sairauksia DLBCL:ksi muuntumisen jälkeen.
4. CD19- tai CD20-positiivisuuden vahvistus käyttämällä immunohistokemiaa tai virtaussytometriaa;
5. Hodgkinin ja non-Hodgkinin lymfooman alustavan arvioinnin, vaiheen ja vastearvioinnin (Lugano Classification, 2014) mukaan lähtötasolla on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio;
6. Odotettavissa oleva elinikä ≥12 viikkoa;
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila, joka on joko 0 tai 1 seulonnassa;

8. Riittävä elimen toiminta:

   Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

   • seerumin kreatiniiniarvo ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN) tai;
   • Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2；

   Maksan toiminta määritellään seuraavasti:

   • ALT≤ 5 × normaalin yläraja (ULN) ikään nähden ja;
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 mg/dl, lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä; Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymää sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos heidän kokonaisbilirubiininsa on ≤ 3,0 × ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN.

   Keuhkovarannon vähimmäistaso on määritelty ≤ asteen 1 hengenahdistus ja veren happisaturaatio > 91 % huoneilmasta;

9. Hemodynaamisesti stabiili ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %, joka on vahvistettu kaikukuvauksella tai moniportaisella radionuklidiangiografialla (MUGA);

10. Riittävä luuydinreservi ilman verensiirtoja, jotka määritellään seuraavasti:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1 × 10^9 /l；
    • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥0,3 × 10^9 /l；
    • Verihiutaleet ≥50×10^9/l;
    • Hemoglobiini > 8,0 g/dl;
11. Täytyy olla valmistukseen hyväksytty afereesituote mobilisoimattomista soluista tai ääreisverestä kerätyistä soluista

12. Seuraavia lääkkeitä käyttävien potilaiden tulee täyttää seuraavat kriteerit:

    • Steroidit: Steroidien terapeuttiset annokset on lopetettava 2 viikkoa ennen A-02-infuusiota. Seuraavat fysiologiset steroidien korvausannokset ovat kuitenkin sallittuja: < 6 - 12 mg/m^2/vrk hydrokortisonia tai vastaavaa;
    • Immunosuppressio: Kaikki immunosuppressiiviset lääkkeet on lopetettava ≥ 4 viikkoa ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;
    • Muu antiproliferatiivinen hoito kuin hoitoa edeltävä kemoterapia 2 viikon sisällä A-02-infuusion jälkeen;
    • CD20-vasta-ainehoito on lopetettava 4 viikon kuluessa A-02-infuusion tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) kuluessa;
    • Keskushermoston sairauksien ennaltaehkäisy on lopetettava > 1 viikko ennen A-02-infuusiota (esim. intratekaalinen metotreksaatti);
13. Tutkija katsoi, että koehenkilö toipui edellisen kasvainten vastaisen hoidon toksisuudesta 1-asteiseksi tai sitä alemmaksi (lukuun ottamatta erityistä asteen 2 tai sitä alhaisempaa toksisuutta, jota ei voida toipua lyhyessä ajassa, kuten hiustenlähtö). esikäsittely. Kemoterapia ja CAR-T-solujen hoito;
14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä vähintään 12 kuukauden ajan A-02-infuusion jälkeen ja siihen asti, kunnes CAR-T-soluja ei enää ole PCR:n mukaan kahdessa peräkkäisessä testissä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi hoito millä tahansa soluterapialla ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista, mukaan lukien CAR-T-hoito;
2. Potilaat, joilla on havaittavissa aivo-selkäydinnesteen pahanlaatuisia soluja tai aivoetastaasseja tai joilla on aiemmin ollut keskushermoston (CNS) lymfooma tai primaarinen keskushermoston lymfooma;
3. Koehenkilöt, joilla on kivesinvaasio, mukaan lukien ne, joille on tehty kivesten resektio;
4. Kohteet, joilla on tällä hetkellä tai aiemmin ollut keskushermoston sairaus, kuten kohtaukset, aivoiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa keskushermostoon liittyvä autoimmuunisairaus;
5. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT); tai sopiva ja suostuva autologiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (ASCT);
6. Muu kemoterapia kuin lymfaattia heikentävä kemoterapia 2 viikon sisällä A-02-infuusion jälkeen;
7. Potilaat, jotka saavat suun kautta annettavaa antikoagulaatiohoitoa 1 viikon sisällä A-02-infuusion jälkeen;
8. Aiempi sädehoito 2 viikon sisällä A-02-infuusion jälkeen;
9. Tutkimuslääke viimeisten 30 päivän aikana ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;
10. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivisiksi tai hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivisiksi ja hepatiitti B -viruksen DNA-tunnistusarvo > 1000 kopiota/ml) tai hepatiitti C (HCV RNA -positiivinen)
11. Potilaat, jotka ovat positiivisia HIV-vasta-aineelle tai treponema pallidum -vasta-aineelle;
12. Hallitsematon akuutti henkeä uhkaava bakteeri-, virus- tai sieni-infektio (esim. veriviljelypositiivinen ≤ 72 tuntia ennen A-02-infuusiota)
13. Epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;

14. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus seuraavin poikkeuksin:

    • Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä (riittävä haavan paraneminen vaaditaan ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista);
    • kohdunkaulan tai rintojen in situ karsinooma, jota on hoidettu parantavasti ja ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista;
    • Primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on leikattu kokonaan ja täydellisessä remissiossa ≥ 5 vuoden ajan;
15. Raskaana olevat tai imettävät naiset (hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustesti oli positiivinen seulontajakson aikana);
16. Sydämen rytmihäiriöt, joita ei hallita lääketieteellisellä hoidolla;
17. Potilaat, joilla on aktiivisia neurologisia autoimmuuni- tai tulehdussairauksia (esim. Guillain Barren oireyhtymä, amyotrofinen lateraaliskleroosi);
18. Muut olosuhteet, joita tutkijan mielestä hänen ei pitäisi sisällyttää tähän kliiniseen tutkimukseen, kuten huono hoitomyöntyvyys.